大清朝本來害怕勇猛的大西軍，再加上大西軍盤踞的雲貴一帶地形複雜，所以，大清政府雖然對大西軍痛恨入骨，但鑑於這些原因，大清政府不得不克制自己，不敢輕舉妄動。
然而，現在大西軍內訌，實力消耗極大，孫可望投降清朝後，又將大西軍的全部軍事秘密告訴清朝，甚至連雲南的地理詳圖也作了邀賞的禮品獻給了清朝。
所以，清朝政府覺得消滅永曆政府的時機到了。
一六五八年，順治下旨，令各路清軍齊向貴州進攻。
中路軍以靖寇大將軍羅托和洪承疇為首，從湖南向西推進；
西路軍以平西王吳三桂和定西將軍李國翰為首，從四川向南推進。
東路軍以征南大將軍卓布泰為首，從廣西向北推進，這三路兵馬統一由信郡王多尼指揮。
吳三桂接到聖旨後，立刻召集眾將商量。吳三桂將形勢與聖旨都告訴眾人，問他們怎麼辦？
方獻廷說：“南明經此內訌，實力必將衰竭，我若不破之，別人亦必破之。倒不如搶先一步，建立奇功異勳，到時再作打算！”
胡守亮說：“我擔心我們若滅南明，必失民心於天下，將來行事必然艱難！”
楊珅說：“而我們如不遵旨，必令皇上生疑！”
吳三桂沉吟著：不遵旨行事必失先機，遵旨行事必得罵名。衡量其中利弊，與其失去先機，倒不如留下罵名！一切都得看是否有發展。吳三桂毅然決定：“即日出發！”
吳三桂之所以決定得如此堅決，是因為他心中另有一層原因。他看到南明雖弱少，但盤踞於此，清朝卻遲遲不敢進攻，為什麼呢？是因為雲貴之地易守不易攻，他心想：若得此地盤踞，將來起事必成。
吳三桂即日率兵從漢中出發，途經保寧、順慶，到達合州。
孫可望雖然失敗投清，但大西軍仍有孫可望的殘部不時騷亂，因此，清兵雖然已是大兵壓境，但李定國卻不得不退留在滇西永昌，彈壓孫可望的殘部叛亂。
守在合州的明兵還沒從內亂的噩夢中醒來，便發現吳三桂所率的清兵已到跟前，來不及反抗，便紛紛繳械了。
吳三桂不戰而勝，得到江中戰艦無數，還有不少降兵。
吳三桂率兵繼續向南挺進。
一日，吳三桂率兵到達石壺關。石壺關處於深山峽谷之中，山勢險峻，山高入雲，樹林茂密，山谷之中可藏雄兵百萬而不見其首尾。從西向南，只有數處隘口可通。
三桂見之，倒抽一口涼氣，若有明廷陳兵於處，真有一夫當關，萬夫莫開之威。然而，他環視數遍，並不見旌旗官兵，心中嘆氣說：“我素聞李定國會用兵，怎麼不陳兵於此？若讓重兵把持於此，他可無憂也！”於是，他命令繼續南進。
突然，隊伍前面發出一陣求救之聲。吳三桂抬頭一看，只見自己隊伍中的幾個兵卒因為中箭而栽入了峽谷之中，久久沒有聽到落地之聲，只有兵卒淒厲的叫聲在山谷之中迴盪著，令人毛骨悚然！吳三桂仔細搜索峽谷四周，卻不見箭發何處。
吳三桂心里便焦慮起來：看來我低估了李定國！可我們的隊伍如何過去呢？若要硬衝，只能徒損兵力！想到此處，吳三桂急令：隊伍停止前進！然後依次向後撤出峽谷。
原來，李定國看準這是由四川進入貴州的必經之路！李定國雖然見此處是天然關隘，有一夫當關，萬夫莫開之利，但他還是派得力之將劉正國、楊武駐守在此！在李定國看來，其余清兵不足憂慮，只有吳三桂令人膽寒。自己雖未與之交戰，但從李自成敗於他手便知他是自己的對頭！所以，李定國雖對其他清兵疏於防患，卻在此處進行了一番精心佈置。
隊伍受阻，無法南進，吳三桂心中焦急，又召集眾將商量。
胡守亮說：“此關地勢險峻，易守不易攻，所以，我認為只宜巧取，不宜硬攻！”
吳三桂說：“我在明處，彼在暗處，彼能射我之頭顱，我卻不知其箭發何處！如何巧取！”
胡守亮說：“我有一計，不知行與不行！”
吳三桂說：“你且先說來聽聽！”
胡守亮說：“明兵是躲藏在樹林之中，我們只要放火燒之，立刻便將其裸露於外，我軍然後攻之。”
方獻廷說：“此計不行！一是因為我軍也駐紮在其中，若燒山，我軍亦無藏身之處；二是此山龐大，山深林密，若燒之，時日太久，而我軍又不能耽擱太久！”
吳三桂自言自語地說：“進攻不行，燒山也不行，如何過關？”之後，他突然問：“能否用砲火襲擊？”
方獻廷想了想說：“用砲火攻擊，亦非上策！”
吳三桂問：“為何？”
方獻廷說：“此谷狹窄，若用砲火攻擊，恐引起山崩，山石滾落下來，我軍亦無處躲避。”
吳三桂說：“若讓我軍步兵攀上山頂，還會被山石所傷麼？”
方獻廷說：“即便讓步兵爬上山巔，也是不行的！”
吳三桂問：“為何？”
方獻廷說：“如果戰馬受驚，我軍會不戰自亂！”
吳三桂說：“若讓戰馬繞到山麓之後呢？”
方獻廷想了想說：“果然是好計！”
於是，吳三桂命令戰馬繞到山麓之後，步兵爬到山巔，然後讓砲兵猛烈轟擊峽谷。
躲藏在樹木山洞之中的明兵，在砲火的攻擊之下，驚慌失措，紛紛從隱蔽之處逃出來，或投降吳三桂，或被殺死。
吳三桂攻下石壺關之後，便又率兵繼續南進，一舉攻下遵義、開州兩城。
李定國得知吳三桂突破天險石壺關，並攻下遵義、開州等城，心中大驚，急令回師貴州。
而此時，從湖南而進的羅托已經攻陷貴陽，駐守城中。
李定國得知貴陽被陷，無處安身，心裡更是驚慌失措，與眾將商量應付之策。部分將領認為此時羅托雖攻陷貴陽，但其仍是孤軍之勢，若集中力量攻之，羅托即會潰敗，貴陽也可失而復得。而另一部分將領卻認為：羅托雖處孤軍之勢，但吳三桂卻已攻克遵義、開州，正奔貴陽而來，我軍若是貿然進攻，必處於吳三桂與羅託的夾擊之下，那時我軍必敗。
李定國見兩種意見都有道理，一時難以決斷，仔細思索之後，覺得在盤江一帶部署防線截斷清兵的會合為好。
在此時，還有卓布泰率領的東路軍也從都勻、寧遠進入貴州。
清朝的三路大軍已齊入貴州，準備圍擊李定國。
令信郡王多尼感到不安的是李國翰還師遵義之後不久便死了。
雖然清軍取得節節勝利，但多尼認為這是不祥之兆。