李定國接到小太監送來的血詔之時，其處境也非常艱難。
清朝政府得知尚可喜、耿繼茂和朱瑪喇在廣東大敗李定國之後，頓時振奮起來。順治皇帝覺得推翻明廷的機會到了，便召洪承疇議事。自從多爾袞死後，順治帝多問於洪承疇。在他心目中，洪承疇雖然名為漢人，其實早已成了滿人。所以，他對洪承疇非常相信。順治皇帝問洪承疇：“洪愛卿，對於勦賊之事，你有何看法？”
洪承疇說：“對於漢人，臣歷來喜歡利用其矛盾。”
順治皇帝說：“永明之軍，都是逆賊張獻忠之部下，何來矛盾？”
洪承疇說：“據臣所知，孫可望稱帝心切，而李定國又誓死效忠，其勢必產生矛盾！”
順治帝說：“朕觀此事雖有隙可乘，但並非易事！若無雄才大略之人，恐難勝任。不知洪愛卿能否替朕出征？”
洪承疇說：“若聖上要洪某出征，洪某力死不辭。”
順治帝說：“如此甚好！”於是讓洪承疇經略湖廣、江西、廣西、雲南、貴州等處地方，總督軍務，兼理糧餉，到長沙來指揮與大西軍作戰之全局。
洪承疇到長沙後，立即提出“兩粵合剿”之策，其意是集中兵力壓到南寧，企圖將李定國消滅在南寧城內，從根本上瓦解大西軍。
然而，孫可望為了防患李定國阻止自己稱帝，已派關有才率四萬人駐於廣西田州，阻拒李定國的後路。
李定國於此困境，本已心急如焚，恰又接到永曆帝的血詔，內外交困，李定國立刻昏倒過去。醒來之後，便哭曰：“我主苦矣！”然後召集眾人商量對策。
眾人一致認為：孫可望僭逼帝位，亂殺大臣，罪不可赦！現有永曆帝血詔在此，正好奉詔討賊，以保朝廷。
李定國見眾將義憤填膺，也非常激動。於是對太監表示自己要“先除逆賊，後議恢復”，並讓皇上安心。
小太監走後，李定國便冷靜思索起來。按理，自己目前只有與孫可望聯合抗清，或許還可一搏。若再經內耗，前途實在難料。因為自己手下僅六千餘人！拿六千人與數十萬之眾去搏，無異於以卵擊石。然而，皇帝血詔已下，自己再沒退步餘地，只有以死一搏。成敗與否，只有看天意而定了！
李定國退至四川，與關有才部相遇。李定國思之，若能全師而過，尚有一線希望，否則便再無勝機。他決定勸說關有才。
李定國對關有才及其部下說：“逆賊孫可望僭逼皇位，濫殺大臣，我們奉詔討賊，望關將軍放我們進去。”
關有才說：“我們只是奉命守關，無上峰之令，不敢放行，請李將軍體諒。”
李定國說：“請問關將軍，我們都是大明臣子對不對？”
關有才說：“對！”
李定國說：“那麼我們是否要聽命於皇上？”
關有才說：“唯聖命是從！”
李定國將永曆帝的血詔出示。關有才及部下見之，無不流淚。
李定國見之，又說：“現聖上蒙屈，我等身為臣子，若不能護君，有違天意！”李定國此意是想勸降關有才。
果然，關有才聽後，羞愧難當，率眾投到李定國之下。這樣一來，李定國不僅順利過關，而且還充實了力量。
兵貴神速！李定國率兵搶先於一六五六年三月奔至貴州安隆，將永曆帝接到昆明。駐守在昆明的大西軍，得知實情，紛紛投到李定國名下。
永曆帝感李定國之忠義，封李定國為晉王。為撫劉文秀之心，又封劉文秀為蜀王。
李定國與劉文秀商量對付孫可望之策。劉文秀認為他們與孫可望同為張獻忠之養子，念此之情，宜和不宜戰。一則可保兄弟情誼。二可存軍實力。
李定國深以為然，他認為孫可望的矛頭是沖向自己的，若自己出面求和，不僅不能和解，反而會加劇其矛盾。於是他勸劉文秀出面促成此事。劉文秀心想有理，便以自己的名義寫血書一封給孫可望。
李定國便派白文選拿著劉文秀的血書到貴州去進行調解。
孫可望得知李定國從廣西進入貴州，並將永曆帝從安隆接到昆明，知道自己稱帝無望，對李定國之恨又增加了一層。
白文選到達貴州後，便將劉文秀的血書面呈給孫可望，並苦口婆心勸說他。但不管白文選怎樣勸說，孫可望都無法接受。後來，白文選說得孫可望火起，便將白文選也扣留下來。
孫可望扣留白文選之後，便打算與李定國決一死戰。經過一段時間的籌劃，孫可望調集兵力十幾萬，準備與李定國作最後一擊。然而，他怕師出無名，便打出了“清君側”的旗號。
一六五七年九月，孫可望率兵十幾萬渡過盤江，進攻昆明。
永曆帝得知消息，立刻削去孫可望秦王號，命李定國、劉文秀迎敵，雙方對峙於曲靖的交水。
李定國雖然通過收編孫可望一部分投降過來的隊伍，加上劉文秀隊伍，力量大大加強，但與孫可望來比，眾寡仍然懸殊。因此，李定國認為此仗不可硬拼，只能計取。他召集眾將商量。
劉文秀認為孫可望出兵，雖以“清君側”為名，實則師出無名！其勢雖眾，但眾將士必多異心不能死戰。
李定國聽取了劉文秀的意見，並採取分化瓦解的策略，派兵潛入孫可望的隊伍，將孫可望僭逼帝位，亂殺忠臣之真相告知對方，以達到分化瓦解的目的。
孫可望亦知己軍雖眾，但敬重李定國的將士不少，此仗宜早打。於是，命軍進攻。
雙方交戰之初，孫可望部下比較賣力，但後來，便越來越怠慢。孫可望得知是李定國派人策反之後，便殺了怠慢的將士，以逼將士進攻。
孫可望的部將馬世忠、馬惟興、馬寶、馮雙禮等人本已對孫可望發動的這次反明之戰不滿，加之白文選在其中周旋，並道明事實真相，使他們明白錯在孫可望。
這些部將都與李定國暗通，約定時間在陣前倒戈。
只有孫可望一人蒙在鼓裡，仍然發出進攻命令。恰到兩軍交鋒之時，馬進忠等人突然倒戈相向。
孫可望見了，大吃一驚，知道大事不好，立即騎馬向東逃命。
於是，孫可望的“清君側”之舉大敗。
孫可望逃出之後，便投靠了清朝，並將大西軍的軍事秘密全部告知清朝。順治皇帝便封他為王爵。後來，在獵狩之時，又以錯射為名將他射死。
人問順治帝，“孫可望有功於大清，為何射殺他？”
順治帝說：“此等小人，既能反明，便會反清，留他何用？”