淞滬抗戰爆發後，傅斯年托史語所一位陳姓職員護送自己的老母前往安徽，暫住陳家，繼而讓妻子俞大綵攜幼子傅仁軌投奔江西廬山牯嶺岳父家避難，自己隻身一人留在危機四伏的南京城，組織、指揮中央研究院總辦事處和各所內遷重慶、長沙等地的事務。
自1928年6月中央研究院成立後，陸續按學科分科增設各研究所，到1937年抗戰爆發前，已設立物理、化學、工程、地質、天文、氣象、歷史語言、心理、社會科學及動植物等十個研究所。理、化、工等三個研究所設在上海，其餘各所均設於南京，並在南京成賢街舊法制局內設立總辦事處（北極閣新址落成後，辦事處遷往新址辦公），主持辦理全院行政事務。
當史語所、社會科學所等機構遷往長沙後，傅斯年在總辦事處度過了最後的留守歲月，於南京淪陷前夜，奉命撤離，同年冬到達江西牯嶺，見到愛妻幼子，隨即攜婦將雛乘船經漢口抵達重慶中央研究院總辦事處臨時住點。 1938年初夏，蔡元培終於同意朱家驊辭去總幹事一職，本想請傅斯年繼任，但傅堅辭，說對昆明的弟兄放心不下，急於到昆明主持史語所工作，蔡只好請抗戰前曾做過中華教育文化基金董事會幹事長、四川大學校長、中國科學社創辦人、著名科學家任鴻雋（字叔永）任總幹事。
傅與任交接了總辦事處事務，攜妻帶子來到了昆明，與史語所同仁相會於昆明靛花巷三號，繼而遷往龍泉鎮龍頭村。此時，梁思成主持的中國營造學社雖已恢復，但要開展工作，必須有輔助這一工作可供查閱的圖書資料，否則所謂工作將無從談起。
自長沙撤退之後，清華通過本校畢業生、時任教育部次長的顧毓琇聯繫，將圖書大部分運往重慶，存放於顧毓琇之弟顧毓瑔為負責人的經濟部下屬某所，攜帶昆明者只很少的一部分。想不到1938年6月26日，顧毓瑔從重慶急電昆明的梅貽琦，告之曰：
昨日敵機狂炸北碚，燒炸之慘前所未有，敝所全部被焚毀，救無效。貴校存書全成灰燼，函詳。
此前南開大學的圖書館在津門被日機幾乎全部炸毀，北大圖書沒有搶出，如今，搶運出來的清華圖書大部分又成灰燼，這就導致遷往昆明的三校幾乎無圖書可資參考。多虧中研院史語所來昆明後，傅斯年設法將先期疏散到重慶的13萬冊中外善本圖書寄運昆明靛花巷三號駐地，隨即又將靛花巷對面竹安巷內的一座四合院租下作為圖書館，算是為遷來的三校和其它學術機構研究人員借讀緩解了燃眉之急。正處於孤助無援的梁思成，見史語所大批圖書到昆，與傅斯年協商，借用圖書資料及部分技術工具以便開展業務。傅斯年慷慨應允。此後，中國營造學社與史語所這兩個本不搭界的獨立學術團體，就形成了老大與老二，國營與民營，依附與被依附的“捆綁式”格局。
既然營造學社與史語所已成了老大與老二的依附關係，在史語所搬遷時，營造學社也只好跟著搬入鄉下，在史語所旁邊的麥地村落腳，尋租一處尼姑庵作為工作室。
1939年1月20日，傅斯年為愛子仁軌畫了一張旅程圖，題記曰：“小寶第二個生日，是在牯嶺外公外婆家過的。爸爸在南京看空襲。生下三年，走了一萬多里路了！”言辭中透著鑽心的悲愴與淒涼。
就在史語所遷往龍頭村不久，中央博物院籌備處也從重慶遷往昆明，並在離史語所不遠的龍泉鎮起鳳庵暫住下來。據當時在籌備處工作的年輕研究人員趙青芳回憶：此處是一個只有幾十戶人家的小村子，村子背靠山坡。起鳳庵內有個四合院，共十多間房屋，除尼姑佔有少部分外，大部分都拿來做了辦公室。當時的工作人員不足二十人。村子在夜深人靜時常聞狼嗥，大狼小狼之聲清晰可辨，一時間頗使人生畏。好在白天環境十分幽靜，在辦公室窗前可以看見松鼠在樹上跳躍，給孤獨、清貧的工作人員帶來一點心靈慰藉。
儘管生存環境差強人意，畢竟在炸彈紛飛中又安下了一張書桌，眾研究人員心情漸漸平靜的同時，又在各自的專業領域忙碌起來。到了1940年3月，突有噩耗傳來，蔡元培在香港去世。中央研究院各研究所、中央博物院籌備處與西南聯大同仁聞訊，震驚之餘無不同聲悲泣。傅斯年在龍頭村旁邊的彌陀殿，專門組織相鄰的幾家單位召開追悼會，傅氏作為主持人，在講述蔡元培的生平、特別是上海淪陷前後一段經歷時，淚如雨下，幾不成語。盧溝橋事變前兩年，蔡元培的身體狀況已現衰老頹勢，病魔開始與他糾纏不休，但這位中國學界領袖，仍為民族的救亡與復興奔走呼號。據他的學生、先後任清華、中央大學校長的羅家倫回憶，有一次蔡元培到南京，時任國民政府行政院院長兼外交部長的汪精衛聞訊後設宴招待。席前，蔡元培極為真誠懇切地苦勸汪精衛改變親日的立場和行為，嚴正態度，以推進抗戰和民族復興的國策。當時在座的羅家倫等人看見，蔡元培說到激動傷心處，眼淚一滴滴落在湯盤裡，又和湯一道嚥下去。其情其景，在場者無不為之動容。
1931年，當蔡元培與蔣介石關係逐漸疏遠並發生裂隙時，南京政府的要員黨棍如桂崇基（南按：1927年以後，歷任國民黨“清黨”委員會委員，國民黨中央宣傳部長，中央政治大學校長，考試院副院長，國民黨中央執行委員，1949年隨蔣逃台）等常思壓制中央研究院，詆毀蔡元培。當情形緊急時，傅斯年便乘火車趕到國民黨四大元老之一的吳稚暉處請其出面向蔣援頰。蔣介石一度曾想任命中央研究院總幹事楊杏佛為江西“剿匪”秘書長，楊氏極不願趟這灘渾水，但為顧及中央研究院利益，只好硬著頭皮隨蔣前往江西。對此，楊杏佛於1931年6月16日致傅斯年的信中說：“赴贛則要錢較有力，此亦冒暑隨徵之一原因也。”儘管奉命以身前往，且伴隨蔣氏左右，但要錢仍非易事，同年7月21日，楊杏佛在致傅斯年的另一封信中頗為傷感地說：“雖盡力幫閒，而要錢終不如有實力者。”此時的中央研究院以及掌門人蔡元培，在蔣介石心中已由熱變冷，雙方的隔閡與裂隙無形中拉大。後因楊杏佛遭暗殺與自己遭特務恐嚇事，蔡元培徹底與蔣介石在感情上分道揚鑣。
1937年7月盧溝橋事變發生後，蔡元培正在上海。此時，中央研究院理、化、工等三個研究所仍留在上海租界內開展工作。淞滬抗戰爆發，蔡氏強撐病體，親自組織、指揮上海的三個所向內地撤退。上海城陷之際，中央研究院總辦事處已由朱家驊和傅斯年共同組織撤往重慶，蔡元培滿懷悲憤與憂傷，乘一艘外國油輪獨自一人從上海趕往香港。對於這個秘密行動，後來有兩種解說，一說蔡準備至港後，轉赴重慶與傅斯年等人會合，共撐中央研究院總辦事處戰時工作。一說蔡對蔣派特務刺殺楊杏佛事件耿耿於懷，情緒消沉，對蔣介石與國民黨政府失去信心，極不願到重慶與蔣氏打交道，遂負氣出走，避居香港，與宋慶齡等人會合，靜觀待變。由於一路顛簸漂蕩，年高體衰的蔡元培抵達港島後身體不支，被迫滯留療養休整，暫居於跑馬地崇正會館。
次年2月，蔡氏一家老小逃出淪陷的上海乘船抵港，蔡元培攜家遷往尖沙咀柯士甸道，化名“周子餘”隱居下來，謝絕一切應酬，但仍遙領中央研究院事務。 1938年2月，在蔡元培精心策劃和組織下，於香港主持召開了中央研究院自上海、南京淪陷以來首次院務會議。浙江省主席兼中研院總幹事朱家驊，以及所屬的丁西林、李四光、竺可楨、傅斯年、陶孟和等十位所長如期赴約，共商禦侮圖存大計，面對眾人的慷慨悲歌之氣，蔡元培精神為之一振。就在這次會議上，確定了戰時院務工作的許多重大策略與生存、發展方針。早在淞滬抗戰爆發，上海告急之時，極富遠見的蔡元培就派人趕赴雲南昆明與當地政府有關機構按洽，希望把中央研究院上海的三個研究所搬到昆明繼續工作。雲南方面表示歡迎並樂意提供路費，但作為交換條件，中央研究院下屬的工程所等相關機構，需幫助對方在昆明近郊安寧建立一所現代化利用電爐製鋼的工廠，這一要求得到了蔡元培的批准。 1938年春，中央研究院工程所等機構，從日本人的鐵蹄下悄然撤離淪陷的上海，租用外國油輪從香港、河內一路輾轉來到了昆明，只是限於當時的條件，煉鋼電爐沒能帶出。當時的雲南只能用高爐和轉爐生產生鐵，中研院工程所到來後，開始在昆明東寺街石橋輔租用民房進行煉鋼實驗，後來為了躲避日機轟炸和市區的擁擠、喧鬧，於滇緬公路昆明至緬甸方向22公里的橋頭村，建立了一座佔地100畝的工廠，所需設備除自製外，還通過昆明安利公司從英國、美國購進。工廠建成後，於1941年6月煉出第一爐鋼，8月軋出第一批鋼。自此之後，昆明幾乎所有新興的大型建築都使用此鋼材，名震一時的勝利堂、五華山光復樓等，都是在這樣的背景和條件下興建起來的。不過，當這一切到來的時候，蔡元培已經看不到了。
1938年5月20日，蔡元培應宋慶齡邀請，同港督羅富國爵士等人一道，出席由“保衛中國同盟”及“香港國防醫藥籌賑會”於聖約翰大禮堂舉行的美術展覽會，並公開發表演說。 ——這是蔡元培在港期間唯一的一次公開演講，其意本為公開話別，離港前往昆明或重慶，奈何因身體荏弱不堪，未能成行，最終病逝香江。
1940年早春，73歲的蔡元培步入了貧病交加的人生暮年，他的生命之火即將熄滅。而此時，偏又遭逢愛女蔡威廉死於難產的致命一擊。這位留洋歸國的藝術家，自和林文錚結婚後，一直致力於國立藝專的藝術教學工作，滿腹才華和理想尚未來得及施展和實現，就撒手人寰。她死得很慘，在嚥下最後一口氣之前還用手在牆上反复疾書“國難，家難……”其撕心裂肺之狀令天地為之動容。白髮人送走了黑髮人，而白髮人也將循著女兒的背影飄然而去。
1940年3月3日晨，蔡元培起床後剛走到浴室，忽然口吐鮮血跌倒在地，繼而昏厥過去。兩天后，醫治無效，溘然長逝。
巨星隕落，天下震驚。全中國不分政治派別，均表深切哀悼。蔡氏遺體於7日下午在香港灣仔摩利臣山道福祿壽殯儀館入殮，10日舉殯，香港各學校及商號均下半旗致哀。蔡元培靈柩初移厝於東華義莊七號殯房，以待運回故鄉浙江紹興安葬。但因戰事迭起，炮火連綿，未能成行，遂移葬於香港華人永遠墳場。從此，這位“五四元老”、“中國新文化運動之父”、“學界泰斗”。長眠於香江。
蔡元培在民族危急的“大風雪”中走來，又在山河破碎的暴風驟雨中離去，在他到來和離去之後，中國已經不再是原來的中國，他所開創的學術大業，自由之思想，民主、科學之理念，囊括、兼容之精神，將成為一座不滅的燈塔，於嵐山霧海、天地蒼茫中，昭示著天下儒林士子遠航的路。
蔡元培走了，死者不能複生，中央研究院不能長時間沒有院長。為使本院各個系統不至因其締造者蔡元培去世而在戰火中出現斷路或癱瘓，院長繼任入選問題自然地被提到了議事日程。
1940年3月中旬，中央研究院評議會秘書翁文灝與中央研究院總幹事任鴻雋，中央組織部長朱家驊，教育部長王世傑等人溝通後，呈報國民政府批准，召集散落在全國各地的評議員赴重慶開會，選舉新一屆院長。
在昆明科研學術機構的傅斯年、陶孟和、李濟、李四光、丁西林、汪敬熙，及西南聯大教授陳寅恪、周炳琳等接到通知，紛紛向國民政府陪都重慶雲集而來。此時，每個評議員都渴望自己看好的對象能夠當選，開始或明或暗地角逐起來。 3月23日，中央研究院第一屆評議會第五次年會終於在重慶濛濛細雨中開幕，評議員對院長候選人正式進行無記名方式投票，選出3名候選人。據統計，到場者共30人，由王世傑擔任會議主席，為避嫌，王放棄投票。其結果是：翁、朱二人旗鼓相當，各得24票，胡適得20票，李四光6票，王世傑與任鴻雋各4票，顧孟馀僅得1票。按照選舉條例，評議會將得票最多的翁、朱、胡三人名單呈報國民政府審批。儘管在評議員特別是傅斯年、陳寅恪、李濟等重量級大腕中間呼聲很高，且陳寅恪放言“如果找一個搞文科的人繼任，則應為胡適之。胡適之對於中國的幾部小說的研究和考證的文章，在國外的學術界是很有影響的”，但胡適正在駐美大使任上，關乎國家民族抗戰責任重大，終究不能回國。這一點，王世傑在給胡適的電報中說得非常明白：“政府覺美使職務重於中研院，迄無調兄返國決定。”
既然胡適不能返國，中央研究院院長入選就只有在翁文灝與朱家驊之間選擇了。但蔣介石對翁、朱二人皆不滿意，故左右搖擺，舉棋不定，直到蔡元培死後半年有餘的9月18日，才最後下定決心棄翁而圈朱，不過在圈定之後又加了個“代”字，以示平衡各派勢力，朱家驊遂以中央研究院代理院長的名分被公示天下。
朱家驊本是合法的三位院長候補人之一，結果陰陽差錯地以暫代之名充當天下儒林共主，心中頗為不快，又無力改變這一尷尬局面。經過他一番明查暗訪，認為導致這一局面出現的原因，與王世傑背後搗鬼大有關係。王不想讓胡適此時離任回國，但又覺得胡適因此失去中研院院長犧牲太大，既然自己得不到，也不能讓朱氏輕易占了便宜，於是欲留院長之位以待胡適，並以此說動蔣介石，拋棄最具競爭力的翁文灝，讓資歷較淺的朱家驊暫代。蔣介石心想，既然翁氏被拋棄，單舉朱氏來做院長也有些不便，於是順水推舟，在朱家驊的院長前輕輕加了個“代”字以示平衡，可見蔣介石此舉之煞費苦心。
事已至此，朱家驊回天乏術，只好屈就。但隨著時間的推移和時局的演變，王世傑的設想也成為泡影，當胡適從朱家驊手中接掌中央研究院院長的時候，已是18年之後台灣孤島上的事了。
朱家驊以險勝暫時坐上了中央研究院第一把交椅，久懸在傅斯年、陳寅恪等人心中的一塊石頭砰然落地。儘管傅斯年在選舉院長問題上明顯偏重於胡，但對朱家驊也沒有暗中下絆儿或在背後鼓譟搗亂，總體上亦屬擁護之類，鑑於傅在中央研究院非同尋常的號召力和辦事才幹，朱家驊上任之始便棄任鴻雋而請傅斯年出任總幹事一職，是謂一朝天子一朝臣也。可憐的任鴻雋不但競選院長未果，連總幹事的帽子也丟掉了，只好仰天長嘆，莫之奈何。傅斯年此時正身患高血壓，並深受其累，不想戴這頂“閒曹”手下總幹事的帽子，但因朱家驊真誠相邀，感念當年朱在中山大學時對自己有知遇之恩，遂“為了院，為了朋友，欣然地答應下來。”不過傅斯年還是有言在先，認為自己既然已擔任了史語所所長，不能再兼職，只是以暫時代理的身份出任總幹事一職。在正式上任之前，傅斯年要先回昆明處理史語所的事務，然後回重慶就任。而這個時候，國際國內局勢又進一步惡化了。