1939年4月，按梁、林夫婦的設計，新校舍在一片荒山野地裡建起來了，其景觀是：所有校舍均為平房，除圖書館和東西兩食堂是瓦屋外，只有教室的屋頂用白鐵皮覆蓋，學生宿舍、各類辦公室全部都是茅草蓋頂。儘管如此，畢竟有了教室、宿舍、圖書館、餐廳等設施，用馮友蘭的話說就是“肝膽俱全，有了這座校舍，聯大可以說是在昆明定居了。”有些遺憾的是，因學校經費奇缺，所建教室及宿舍容量，尚不及全校所需的一半，只能勉敷文、理、法商三個學院之用。工學院只好留在原租住的拓東路三個會館開課，其後設立的師範學院則租用昆華工校部分校舍，教職員工原則上均在昆明城內自行覓房屋租住。只有幾位校領導因職務關係，辦公室設在新校區，房舍仍需在城裡租住，條件同樣局促簡陋。幾年後，梅貽琦曾在日記中描述了自己居住條件的尷尬：“屋中瓦頂未加承塵，數日來，灰沙、雜屑、乾草、亂葉，每次風起，便由瓦縫千百細隙簌簌落下，桌椅床盆無論拂拭若干次，一回首間，便又滿佈一層，湯裡飯裡隨吃隨落。每頓飯時，嚥下灰土不知多少。”
在這種情況下，梅貽琦一家又搬到了龍院村一幢小土樓一層居住，時在聯大圖書館任職的唐冠芳一家住在樓上，小樓因年久失修，同樣簡陋不堪。許多年後，唐冠芳的兒子還記得這樣一幕情景：有一天中午吃完飯，母親照例收拾桌椅、掃地。正在這時，只聽見樓下的梅家三姑娘高聲喊道：“唐太太，你別掃地了，我們在吃飯！”原來，土碴與灰塵隨著掃帚起伏順著樓板的裂隙淌了下去，成為梅家飯菜的“胡椒面”了。
住瓦屋的梅貽琦嚐了不少雲南的灰土，而平時在鐵皮屋教室教課與上課的師生，同樣深為苦惱。教室內除了黑板、講桌、課椅（右邊扶手上有木板，便於記筆記），別無他物。在多雨的雲南，除了潮濕與悶熱使北方來的師生難以忍受，一旦遇到刮風下雨，鐵皮便開始在屋頂發情似的抖動搖晃起來，並伴有稀里咣當，叮叮咚咚的叫喊聲。其聲之大、之刺耳，早已壓過了面呈菜色的教授的講課聲。有苦中求樂者，把這一獨特風景寫成對聯在校園貼出，謂“風聲、雨聲、讀書聲，聲聲入耳；家事，國事，天下事，事事關心。”既是自嘲，也藉以激勵聯大師生在新的艱苦環境中，按照“剛毅堅卓”的校訓克服困難，邁出堅實的步伐。許多年後，在此就讀的楊振寧對這段特殊生活，仍記憶猶新：“那時聯大的教室是鐵皮頂的房子，下雨的時候，叮噹之聲不停。地面是泥土壓成，幾年之後，滿是泥垢；窗戶沒有玻璃，風吹時必須用東西把紙張壓住，否則就會被吹掉……”這位後來的諾貝爾獎得主，連同與他一道獲獎的李政道等一流學者，就是在這樣的環境中成長起來的。
教室條件如此糟糕，而學生宿舍更是簡陋不堪。在所建的36座茅屋宿舍中（東西走向12座，南北向24座）。兩端安有雙扇木門，兩側土牆上各有幾個方口，嵌上幾根木棍就是窗子。每間宿舍放20張雙層木床，學生們用床單或掛上帳子把緊靠的兩床隔開，以減少干擾，便於自讀。有學生因而開玩笑道：“蔣校長大概認為住宿條件不錯，可以把他的孩子送到這宿舍裡住了。”此語暗含了一個不太為人所知的典故。在長沙臨大時，學生們住在一個滿清時期留下的破營房內。某日上午，蔣夢麟、梅貽琦、張伯苓三常委由秘書主任陪同巡視宿舍。蔣看到宿舍破敗不堪，一派風雨飄搖的樣子，大為不滿，認為此處會影響學生的身心健康，不宜居住。老成持重的張伯苓則認為國難方殷，政府在極度困難中仍能顧及青年學生的學業，已屬難能可貴，而且學生正應該接受鍛煉，有這樣的宿舍安身就很不錯了，於是二人爭執起來。梅貽琦乃張伯苓在南開時的學生，生性寡言，此時不便表示態度。爭執中，蔣夢麟突然有些怒氣地說：“倘若是我的孩子，我就不要他住在這個宿舍裡！”張伯苓聽罷，臉一沉，不甘示弱地反擊道：“倘若是我的孩子，我一定要他住在這裡！”見二人皆面露慍色，梅貽琦不得不出面打圓場，說：“如果有條件住大樓自然要住，不必放棄大樓去住破房；如果沒有條件那就該適應環境，因為大學並不是有大樓，而是有大師的學校。”梅氏一語雙關的勸說，使一場爭執才算平息。未久，學校搬遷，此事不了了之。
想不到學生們的一句戲言，竟真的成為事實。到昆明不久，蔣夢麟兒子真的由內地輾轉來到聯大茅屋宿舍住了下來。當年蔣、張之爭與梅貽琦打圓場的典故，隨著西南聯大校史一同流傳了下來。
無論是三校在長沙還是遷往昆明，總有一些淪陷區的學生不斷投奔而來，對這一特殊而又易被戰時文化史家忽略的過程，蔣夢麟本人在昆明地下防空洞中撰寫自傳《西潮與新潮》中曾專門提及。蔣說，三校到了昆明之後，除招收的新生，還有為數不少的學生是從淪陷區輾轉投奔而來，他們不止穿越一道火線才能到達自由區，途中受盡艱難險阻，有的甚至在到達大後方以前就喪失了性命。對此，蔣夢麟特以他兒子為例說道：“我的兒子原在上海交通大學讀書，戰事發生後他也趕到昆明來跟我一起住。他在途中就曾遭遇到好幾次意外，有一次，他和一群朋友坐一條小船，企圖在黑夜中偷渡一座由敵人把守的橋樑，結果被敵人發現而遭射擊。另一次，一群走在他們前頭的學生被敵人發現，其中一人被捕，日人還砍了他的頭懸掛樹上示眾。”
不只是外地、外校學生有如此遭遇，即使是本校學生亦有此例。北平淪陷後，北京大學許多未能及時逃出來的學生，被日軍逮捕並關進了北大紅樓（校辦與文學院所在地，又稱一院）地下室，接受灌辣椒水、殺威棒與扇耳光的'招待'。囚在牢內的人不准講話，如被發現就要遭到毒打。即使在夜間，日本憲兵也要躡手躡腳地在過道裡巡視，通過柵欄窺視室內的動靜。被囚的學生深夜聽到受刑的鞭笞聲、喊叫聲，裂人肺腑。一個被關了兩年終於逃出來的北大老學生，輾轉數千里抵昆明後對校長蔣夢麟泣訴道，他被關的文學院地下室已成為活地獄，日軍把辣椒水灌到他鼻子裡，終至使他暈過去。他醒來時，有一個叫上村的日本憲兵告訴他，北大應該對這場使日本蒙受重大損害的戰爭負責，所以他理應吃到這種苦頭。這位老學生連續三天都受到這種特殊“招待”，每次都被灌得死去活來，他在那個地牢裡還看到過其他的酷刑，殘酷的程度不忍追述。女生的尖叫和男生的呻吟，已使中國這座歷史最悠久的學府變成撒旦統治的地獄。不少學生就在這樣的“招待”中被活活灌死，或在“殺威棒”下暴斃而亡。
環境如此酷烈，西南聯大在昆明落地生根後，仍不斷發展壯大。 1938年5月聯大初開課時，所屬四個學院的學生總數在1300人左右。同年9月，文學院和法商學院由最初落腳的雲南蒙自遷往昆明，聯大由原來的文、理、工、法商四學院擴大到五院二十六系（內含師範學院），學生人數也增至2000餘人。 1939年9月，聯大規模再度擴充，學生人數達3000之眾，教授、助教也增至500名左右。與此同時，西南聯大又利用自己的師資力量和畢業生，創辦了聯大附屬中學、附屬小學，形成了極為可觀的教育基地。而新建的師範學院主要招收雲南省內的學生，為地方培養人才，成為繼雲南大學之後第二所綜合性高校，此舉受到當地政府和民眾的稱許（南按：抗戰結束後，一批自願留滇的聯大教師，在聯大師範學院的基礎上，組建了昆明師範學院，1988年改為雲南師範大學）。
可惜好景不長，住在昆明茅屋中上課的聯大學生，平靜的書桌未安放多久，凶悍的日軍飛機又帶著一肚子“亮晶晶的傢伙”主動找上門來了。
自1938年7月中旬始，日本作戰大本營指揮25萬日軍沿長江兩岸和大別山麓向西南地區圍攻而來，國民政府迅速調集100萬大軍，以武漢為中心，在大別山、鄱陽湖和長江沿岸組織武漢保衛戰。
8月21日，蔣介石接見英國《每日捷報》駐華訪員金生並發表談話，謂“揚子江陣線之一，不久即將展開劇戰。此戰將為大決戰。”
10月下旬，日軍迫近武漢三鎮，中國軍隊與日軍展開空前大血戰，這是抗日戰爭初期最大規模的一次戰役。交戰雙方傷亡異常慘重，日軍傷亡人數達到了10萬以上，國軍傷亡40萬之眾。武漢保衛戰不僅有效地阻止了日軍進攻西南大後方的腳步，更重要的是為上海、南京等地遷往武漢的大約3000多家兵工企業、民用製造業和大批戰略物資轉移到四川、廣西、雲南等地贏得了時間，為國民政府以時間換空間的戰略計劃發揮了效力。
10月25日，劇戰中的國軍在被打得殘缺不全，幾乎沒有一個完整的師可供補充之時，為保持繼續抗戰的力量和持久抗戰，蔣介石下令全線撤退，武漢淪陷。
就在武漢會戰正酣之際，日本軍部已將注意力轉移到切斷和封鎖中國國際通道的戰略與外交行動中。日軍大本營首先派遣海軍航空隊轟炸昆明至越南、緬甸的滇越鐵路和滇緬公路，同時出兵侵占廣東和海南島，以切斷香港和中國內地的聯繫，繼而進攻廣西，切斷了鎮南關和法屬印度支那越南的聯繫。被壓縮到西南一隅的中國軍隊，即將陷入內無糧草，外無救兵的絕境。
1938年9月28日，日軍以堵截、破壞滇越鐵路和滇緬公路為終極戰略意義的昆明大轟炸開始了。由9架日機組成的航空隊從琴橫島（位於廣東珠江口外）起飛至昆明上空，首次展開對這座春城的轟炸。昆明市居民和無數難民大多沒經歷過如此陣勢，見敵機轟響著一字排開向這座邊城壓來，一時不知所措。而許多平時好圍觀看熱鬧的民眾，意識到又一奇觀突現，遂停住腳步和手中的活計，站在地下像往昔一樣準備看個不買票的把戲。
無情的炸彈冰雹一樣從天空傾瀉而下，觀看的人群沒來得及嗷叫一聲便血肉橫飛，人頭在空中如飄舞的風箏，四處翻騰，當空亂滾。時在昆明西門外潘家灣昆華師範學校附近聚集了大批外鄉難民和好奇的市民，日機28枚炸彈從天而降，當場炸死190人，重傷173人，輕傷60餘人。
當此之時，西南聯大師生和中央研究院等學術機構人員，因在長沙時已有了跑警報的經驗，一看敵機來臨，立即向附近的防空洞或野外逃竄。中研院史語所住地靛花巷，離昆明城北門只有幾十米的路程，出北門即是鄉下的曠野，學者們聽到警報，扔下手中的工作竄出室外紛紛向北門外狂奔，倖免於難。此次日機轟炸昆明城的悲壯情形，許多年後史語所的石璋如仍記憶猶深：
當天九點響起空襲警報，我跟高去尋先生兩人一起跑，藏到一個挖好的戰壕，戰壕的形狀很像田野的坑，我們看見敵機本應從東往西，卻在上空繞了一圈從西往東，九架敵機在上空緩慢盤旋，整隊飛往昆明城，不久就清楚地聽見機關槍、高射砲、炸彈的聲音，我們在戰壕內絲毫不敢動彈，聽見聲音結束後才起身。看見敵機轟炸完畢後成群結隊地離開，卻見我方有一架飛機起飛追擊，只見一架敵機冒煙，我方飛機見敵方飛機冒煙就溜了。後來聽說發布空襲警報時，昆明航空學校、飛機場的戰鬥機都奉命飛離。獨航空學校一個還沒畢業的學生是瞎子不怕老虎，自行起飛追擊，日機不防遭擊，所以損失一架飛機。這個學生本來會因不守規矩受罰，卻因為打下敵機就沒有受罰，反而接受獎賞。獨眼的龍雲（人稱'獨眼龍'）與中央的關係雖然不怎麼好，不過在昆明被轟炸時，還站在北門上指揮呢（南按：日機被擊中後機尾冒黑煙，後墜入滇越鐵路宜良狗街火車站外2里地一個叫高苦馬的地方，敵機焚毀，除司彈手池島功1人跳傘被俘，另外5名同機組人員全部喪生）。
我們從戰壕出來，回去昆明城內，大概是下午兩點左右。往小西門方向走，那一帶有昆華師範學校，被炸得很厲害，聽說死了不少人。我們研究院的天文所也有損失，我不知道天文所在那裡，只聽人說天文所的研究員（可能還是所長，很有名氣）李鳴鐘的妻女都被炸死了。董（作賓）先生作《殷歷譜》時經常一起討論的天文所的研究員陳遵媯，他的母親跟弟弟都被炸死，太太跟兒子被炸傷。這可能與天文所在高處，目標顯著有關係，不然怎麼會死傷這麼多人？我不認識李鳴鐘，認識陳遵媯，都被炸得很慘。
慘劇發生後，昆明市民政局一位參與賑濟救災的科員孔慶榮目睹了當時的場面：“炸彈落地爆炸，硝煙瀰漫，破片橫飛，死者屍橫遍野，倖存者呼天嚎地，慘叫之聲不息……最慘者為一年輕婦女領一歲多的小孩，婦女的頭被炸掉，屍體向下，血流不止，而孩子被震死於娘的身旁。除此，其它破頭斷足、血肉狼籍……”其淒慘之狀不忍追憶。
初試刀鋒，日軍眼見中方幾乎無絲毫反擊能力，於是放開膽子繼續更大規模地對昆明實施狂轟濫炸。許多人都親眼目睹了這樣的景象：只見飛機在空中從容變換隊形，一架接著一架俯衝投彈，整個城市濃煙四起，烈焰升騰，爾後才是炸彈的呼嘯和爆炸聲，有時甚至可以清楚地看到一枚枚炸彈如何從銀白色的飛機肚子裡鑽出來，帶著“嗖嗖”恐怖之聲向城市飛去。據當時的聯大學生何兆武對日機的觀察，“日機來昆明轟炸都是排成'品'字形，3架排一個小'品'字，9架排一個中'品'字，有時候是27架排一個大'品'，有時候是36架，前面一個大'品'，後邊九架再組成一個中'品'，看得非常清楚。”至於飛機投彈的狀況更是清晰可見，久久不忘。 “飛機飛過去的時候炸彈極其耀眼，就像一群水銀球掉下來，亮得晃人眼，就听見'吱吱吱吱'的一陣響，然後是'嘣——'的一聲，如果離得近，就會感到地動山搖。”
因有了“九·二八”慘劇這一血的教訓，“跑警報”成了昆明城不分男女老少，貧富貴賤共同的一種生活方式。連無孔不入的小商販在黑市上倒賣的本地酒，也掛名“警報牌”，以此表達自己與時俱進、開拓創新的商業精神與現代化意識。跑警報幾乎成為每個人每日不可或缺的要務和功課。而隨著空襲逐漸增多，昆明的空襲警報系統也逐漸完善起來。起初，昆明防空司令部曾經讓單車隊持紅旗在市區內疾行，表示預行警報。當敵機臨近後，則鳴警報器，其聲間隔稍長。如果敵機距市空不遠，則再鳴警報器，其聲間隔短而急。警報解除時，除警報器長鳴外，並由單車隊持小綠旗遍示城鄉。後來空襲警報改為在五華山懸掛燈籠。預行警報懸一個紅燈籠，空襲警報懸兩個紅燈籠，並且鳴警報器，緊急警報則警報器短鳴，同時收去所懸掛的兩個紅燈籠。敵機一旦離開市空，則仍然掛兩個紅燈籠，等到敵機出境後，改為懸掛一綠燈籠，表示警報解除，同時警報器長鳴數分鐘後停止。到了後來，又將紅綠燈籠改為長形布桶。
時在西南聯大就讀、後來成為作家的汪曾祺在撰寫的回憶文章《跑警報》中，曾有過這樣一段描述：聯大剛進入昆明的那幾年，三天兩頭有警報。有時每天都有，甚至一天有兩次。昆明那時幾乎說不上有空防力量，日本飛機想什麼時候來就來。有時竟至在頭一天廣播：明天將有二十七架飛機來昆明轟炸。日本的空軍指揮部還真言而有信，說來準來！一有警報，別無他法，大家就都往郊外跑，叫做“跑警報”。
對於當時興行的三種警報，有些人特別敏感、恐懼，有些人反應較為遲鈍，不太在乎。當年的汪曾祺曾遇到過一位對警報反應特別敏感且有些怪異的人物，此人姓侯，“原系航校學生，因為反應遲鈍，被淘汰下來，讀了聯大的哲學心理系。此人對於航空舊情不忘，曾用黃色的'標語紙'貼出巨幅'廣告'，舉行學術報告，題曰《防空知識》。他不知道為什麼對'警報'特別敏感。他正在聽課，忽然跑了出去，站在'新校舍'的南北通道上，扯起嗓子大聲喊叫：'現在有預行警報，五華山掛了三個紅球！'可不！抬頭往南一看，五華山果然掛起了三個很大的紅球。五華山是昆明的製高點，紅球掛出，全市皆見。我們一直很奇怪：他在教室裡，正在聽講，怎麼會'感覺'到五華山掛了紅球呢？——教室的門窗並不都正對五華山。”直到死，汪曾祺也沒弄明白這位侯姓同學是否有特異功能，何種特異功能。
為了說明昆明警報之多，汪曾祺還以他特有的幽默風趣舉例說，西南聯大有一位歷史系的教授，——聽說是雷海宗先生，他開的一門課因為講授多年，已經背得很熟，上課前無須準備。下課了，講到哪裡算哪裡，他自己也不記得。每回上課，都要先問學生：“我上次講到哪裡了？”然後就滔滔不絕地接著講下去。班上有個女同學，筆記記得最詳細，一句不落。雷先生有一次問她：“我上一課最後說的是什麼？”這位女同學打開筆記夾，看了看，說：“您上次最後說：'現在已經有空襲警報，我們下課。'”
頻繁的警報搞得人心惶惶，雞犬不寧，無論是學者還是學校師生，大好時光白白流逝。鑑於這種痛苦不安的情形，雲南省政府開始通知駐昆的學校及科研院、所，盡量疏散鄉下，以便減少損傷，同時也可騰出時間工作。西南聯大人多勢眾，要選個合適的地方極其不易，一時不能搬動，但有些教授還是自願住到了鄉下比較偏僻的地方。中央研究院史語所為保存發掘出土的文物及書籍免受損毀，決定立即搬家，搬到一個既安靜又不用跑警報的地方去。此前，石璋如到過城外十幾里地的黑龍潭旁一個叫龍泉鎮的龍頭村作過民間工藝調查，結識了龍泉鎮棕皮營村村長趙崇義。棕皮營有個響應寺，石認為此處條件不錯，便引領李濟、梁思永等人前去觀察，經趙崇義與鎮長商量並得到許可，史語所決定遷往此地。正在大家準備搬家之時，傅斯年來到了昆明。