清軍入關後，為籠絡漢人，安撫投降的明軍將領，先後分封吳三桂為平西王，耿精忠為靖南王，尚可喜為平南王，分別鎮守雲南、福建、廣東三省，此即為清初“三藩”。他們本為明朝遼東邊將，後來降清。或開關迎接清軍進入山海關，或為其南征北戰，鎮壓人民的反抗和抗清勢力，立有戰功。清在北京建立中央政權之後，他們因功被封為王，享受高官厚祿，作為清朝控制南方邊遠地區的藩籬。他們利用這一機會，保存並擴大自己的實力，擁兵自重，割據一方，恣意妄為，對下魚肉百姓，對上與中央政府抗衡。
1673年，康熙帝下撤藩令，欲解除三藩兵權。吳三桂即於十一月間在雲南發動叛亂，發出檄文指斥清廷“竊我先朝神器，變我中國冠裳”，聲稱要“共舉大明之文物，悉還中夏之乾坤”。蓄發易衣冠，旗幟皆白色，自稱“天下都招討兵馬大元帥”，打起“復明”的旗號，以欺騙人民，很快攻進湖南。不久，廣西將軍孫延齡、提督主雄等據廣西反叛，四川巡撫羅森、提督鄭蛟麟等據四川反叛。
康熙十三年（1674年）三月，耿精忠據福建反叛。不到半年，清廷的滇、黔、湘、川、桂、閩六省全部失掉。康熙十五年二月，尚之信據廣東反叛。接著，戰亂擴大到贛、陝、甘等省。吳三桂等人反叛的消息傳到北京，舉朝震動，大學士索額圖提出殺掉主張撤藩者的頭，取消撤藩令。康熙力排眾議，對其他叛亂分子採取招撫拉攏的手法，暫時停撤耿、尚二藩，集中主要力量打擊元兇吳三桂。
康熙下令剝奪吳三桂“平西王”的爵位，殺其子吳夢熊於北京。軍事上迅速制定了一套作戰計劃，討伐吳三桂。任命順承郡王勒爾錦為寧南靖寇大將軍，統率八旗勁旅前往荊州，與吳軍隔江對峙。又命安西將軍瓦爾喀率騎兵赴蜀，大學士莫洛經略陝西；命康王杰書等率師討伐耿精忠。又命副都統馬哈達領兵駐兗州、擴爾坤領兵駐太原，以備調遣。
康熙玄燁依據時局，運籌帷幄，以湖南為主戰場，堅決打擊湖南的叛軍。輔以陝、甘、川線和江西、浙東東線，三個戰場相互配合，把叛軍分割開，同時對西北則採取穩定策略。陝西提督王輔臣，態度曖昧，叛而附，附而又叛，甚至殺害了陝西經略莫洛。康熙以極大的耐心爭取他，表示“往事一概不究”，極力安撫，終於在康熙十五年（1676年）把王輔臣爭取過來，保住了陝西，使吳三桂打通西北的陰謀未能得逞，清軍得以騰出兵力增援南方。清廷又利用耿精忠同鄭經的矛盾，多方招撫耿精忠，不久耿歸附清廷，清收復福建。尚之信也於康熙十六年五月降服，穩住了廣東。
由於康熙處置得當，吳三桂失去了外援，軍事上完全陷於孤立。這樣，從康熙十五年起，戰爭的優勢逐漸轉到清軍方面來了。康熙十七年，戰勢對叛軍更加不利。勢窮力竭的吳三桂為了鼓舞士氣，於三月在衡州稱帝，國號“大周”，改元昭武，改衡州為定天府。但這一招並未起什麼作用，他坐困衡州，一籌莫展，八月病死，部將迎其孫即帝位，改元洪化，退居貴陽。
清軍乘勢發動攻擊，康熙十八年（1679年），清軍平岳州、常德、長沙、衡州等地後，恢復了湖南全省，同時收復廣西。康熙十九年（1680年），清軍克漢中，定成都，取重慶，收復四川。同時，康熙處分了奉命攻打重慶而中道退返荊州的寧南靖寇大將軍勒爾錦，命令彰泰為定遠平寇大將軍，接替指揮，率師由湖南進攻雲貴。
康熙二十年（1681年）正月，清軍收復貴州，彰泰開始進入雲南，二月，賴塔率師由廣西抵雲南。九月，清將趙良棟率師由四川至雲南，與另二路先期抵達的軍隊會合，加緊圍攻昆明。此時，被清軍俘穫後發給銀糧返還原籍的苗族兵將，紛紛幫助清軍。十月，昆明城糧盡援絕，南門守將開門迎降，雲貴悉平，“三藩”叛亂至此結束。