明代中葉，工商業的發展使一些城市迅速擴大。當時的蘇州，人口稠密，各地客商雲集，成為消息靈通、繁華富庶的大都市。隨著經濟的繁榮，蘇州也人文薈萃，出現不少文人藝術家。在中國美術史上，被稱為“明四家”的沈周、文徵明、唐寅、仇英，都活躍於此。也被稱為“吳門畫派”或“吳門四家”。
沈周(公元1427—1509年)字啟南，號石田，長州(治所在今江蘇吳縣)人。出身望族，祖上三代皆以書畫聞名，收藏頗豐。沈周淵其家學，博聞多能，不應科舉，畢生從事詩、書、畫藝術創作。他為人寬厚仁和，朋友多，弟子更多。像文徵明、唐寅、李著、王綸、孫艾、吳麒、陸文等畫家都出於他的門下，有很高的社會聲譽，被推為“吳門畫派”的領袖。 《吳郡丹青志》(王稚登著)稱沈周“繪事為當代第一”，把他列為神品中的第一人。
沈周學畫師法王蒙、黃公望、董源、巨然等名家。他能兼收並蓄，融各家之長，山水、人物、花卉無所不精。山水畫的成就最高。畫史說他的畫有兩種風格，40歲前的，筆法細膩，被稱為“細沈”；40歲後的作品，尺度大，且筆力渾厚、沉著，氣勢粗豪，被稱為“粗沈”。傳世作品有《兩江名勝圖冊》、《廬山高圖》、《三檜圖》、《春山欲雨圖》、《策杖圖》、《夜坐圖》等。
《廬山高圖》高193.8厘米，寬98厘米，現藏台北故宮博物院。是沈周41歲時的巨幅傑作。畫中山巒層疊，飛瀑直下。長松巨木，沉鬱茂盛。近處一人背立觀瀑，尺度很小，更顯出山川的雄偉、壯麗。畫法仿王蒙，筆墨更趨堅實渾厚。自題“廬山高”三篆字，並書長詩，感情激越，氣勢豪邁。末尾題句：“成化丁亥端陽日，門生長州沈周詩畫，敬為醒庵有道尊先生壽”。說明此圖是沈周為他的老師陳寬(字孟賢，號醒庵)祝壽而畫的。陳寬祖籍江西，畫江西的廬山，顯然有以廬山比喻老師人品高尚的意思。選材、立意頗具匠心。
“吳門畫派”中，活得年齡最長，影響最大的當推文徵明。畫史上有人認為“吳門畫派”始於沈周，而成於文徵明。
文徵明(公元1470—1559年)原名璧，字徵明，號衡山，長洲人。出身於官宦世家，早年也參加過科舉考試，但因不合時好，而未被錄取。於是專心於詩、書、畫，過著琴酒林泉的風雅生活。他的詩風平易、清麗、自然。在書法藝術方面，篆、隸、楷、行、草都有極高的造詣，尤其是他那溫潤秀勁、法度謹嚴的小楷更是聞名於世，有“明朝第一”的稱譽。在繪畫方面，文徵明不僅擅長山水，花卉、人物也很有特色。他的畫風“早年精緻清麗，中年用筆粗放，晚年則粗細兼具”。 《蘭亭修禊〔xi細〕圖》是文徵明工細風格的代表作。
修禊是古代的一種風俗，為消除不祥，每至陰曆三月上旬，人們都去水邊梳洗，除去宿垢。東晉永和九年(公元353年)王羲之、謝安、孫綽等41名文人雅士，聚集山陰(浙江紹興)之蘭亭，臨水洗滌，飲酒作詩。後王羲之作文記述這次活動，被歷代文人傳為佳話。文徵明的《蘭亭修禊圖》(高24.4厘米，寬60厘米，現藏北京故宮博物院)正是以此故事為題材的一幅人物山水畫。
此圖為橫幅，畫面顯得十分開闊。山溪如注，從遠處汩汩而來，曲曲彎彎，匯於蘭亭。其亭建於水上，茅頂朱欄，四面臨風。亭前亭後，古樹茂密，修竹成林。左半部畫春山微綠，小草初榮。正是“天朗氣清、惠風和暢”，有三人對坐於亭中，數人列坐於溪畔，“一觴一詠，暢述幽情。”
《蘭亭修禊圖》對景物的描繪工細而嚴謹，樹木用雙鉤填色法，山石不用皴筆，大面積地塗以青綠色，使畫面有一種“春到人間萬物鮮”的感覺。其中人物雖小，但刻畫得一絲不苟，姿態各異，生動自然。此圖畫於金色箋紙上，更顯得古色古香，高貴典雅。
文徵明流傳下來的作品還有《春深高樹圖》、《真賞齋圖》、《山雨圖》、《古木寒泉圖》等。
唐寅(公元1470—1523年)字伯虎，自號六如居士，還有桃花庵主等別號。江蘇吳縣人，很有才華。 29歲參加科舉鄉試中解元。次年赴京會試，因無辜牽連科場舞弊案被革除功名。從此云遊四海，靠賣書畫詩文為生，曾寫詩云：“不煉金丹不坐禪，不為商賈不耕田，起來就畫青山賣，不使人間造孽錢。”唐寅畫名雖高，但不免飽受世間炎涼，使他放蕩不羈、玩世不恭，有許多風流逸事流傳民間，他也曾刻“江南第一風流才子”印自詡。
唐寅多才藝，詩、書、畫無所不能。山水、人物、花卉、翎毛都畫得很出色，如《秋風紈扇圖》、《枯槎鸜鵒〔qu yu 渠玉〕圖》等。他的山水畫多取法南宋畫家李唐、劉松年，但能集眾家之長，融會貫通，變大斧劈皴為長披麻皴，創造了秀潤、縝密、流麗的藝術風格。流傳下來的作品有《震澤煙樹圖》、《山路松聲圖》、《青山伴侶圖》、《騎驢思歸圖》、《江南農事圖》等。他的《震澤煙樹圖》表現江南景色。畫中波浪滔滔，江水浩淼，洲渚之上，竹林茂密，茅屋掩映。小舟泊岸，炊煙裊裊。流動的江水與穩定的小島，在一動一靜的對比中使人產生“孤客一身千里外，未知歸日是何年”的情思。筆法工細，構圖簡潔，刻畫縝密，具有濃厚的江南情趣。
仇英是個油漆匠出身的畫家，靠著勤學苦練躋身於畫壇，被後人尊為“明四家”之一。他的繪畫風格清秀纖麗，於繁華富麗之中蘊含著優雅飄逸的韻味。 《春夜宴桃李園圖》可為一例。
此圖以唐代大詩人李白的《春夜宴桃李園序》為題，描繪了在桃李盛開的春夜，李白與諸弟兄在園中聚會，效仿古人秉燭夜遊，“開瓊宴以坐花，飛羽觴而醉月”的情景。畫中近處有湖石、小橋、流水、曲欄。中間部分銀燭高挑，宛如白晝。幾株虯曲的老樹，錯落佈於園中，春風吹開了新舊枝條上的蓓蕾，嬌花似錦。樹下擺一長桌，李白兄弟四人圍桌而坐，或飲酒，或舉筷，或凝神於桃花，儀態瀟灑，風度翩翩。桌上除了美酒佳餚，還有書畫文物，點明這不是普通的宴會，主人們都是才華橫溢的文人雅士，他們在這裡賞花、暢飲，寫詩寄懷，敘手足情，享天倫樂。還有小童、侍女數人，端盤、送菜、斟酒，侍候於左右。遠處畫有一道圍牆，有角門可通向另一院落，亭台、樹木和遠山若隱若現，顯得十分幽遠。
這幅以人物為主體的山水畫，佈局得當，製作精細，著色富麗而溫雅。在色彩濃豔的景物襯托下，人物多著白袍，顯得十分醒目。衣紋用筆細勁而流暢，宴飲者神態若真。這一切都充分錶現出畫家超群的技藝。
仇英(公元1502—1552年)字實父，號十洲，江蘇太倉人，長期居住在蘇州，少時當過油漆匠，後來，名畫家周臣發現了他非凡的才能，收為門徒，加以培養。仇英學習古人的傳統技法十分用功，臨摹過大量的唐宋名畫，但他摹古而不一味地泥古，能博取眾長，熔於一爐，創自家風格。他擅長山水、人物，畫風工整妍麗但不俗艷。仇英從事繪畫，從成熟到去世，只有短短20多年，卻為後人留下了大量作品，不管是長軸大卷，還是扇面小冊，一概嚴謹工細，從無潦草鬆懈之處。仇英的作品還有《桃園仙境圖》、《劍閣圖》、《秋江待渡圖》、《桐陰清話圖》等流傳於世。