明代，中國的航海事業又進一步發展，以至出現了鄭和七下西洋的壯舉，加強了中國與印度的交往。 《明史》卷三○四《鄭和傳》記載了這七次下西洋的時間：“成祖疑惠帝亡海外，欲踪蹟之，且欲耀兵異域，示中國富強。永樂三年六
月命和及其儕王景弘等通使西洋。將士卒二萬七千八百餘人，多齎金幣。造大舶，修四十四丈、廣十八丈者六十二。自蘇州劉家河泛海至福建，復自福建五虎門揚帆，首達占城，以次遍歷諸番國，宣天子詔，因給賜其君長，不服則以武懾之。五年九月，和等還，諸國使者隨和朝見。 ”這是第一次，時在1405—1407年。以下六次分別在1408年、1411年、1415年、1421年、1424年和1430年。鄭和七下西洋，所歷30餘國，其中包括印度的若干地區。
曾隨鄭和下西洋的費信、馬歡、鞏珍三人回國後分別寫出《星槎勝覽》、《瀛涯勝覽》和《西洋番國志》三部書。書中詳細記載了下西洋時所歷各國的情況，是研究中印文化交流的重要文獻。與鄭和同時，侯顯也曾多次奉命出使印度諸國。他主要是從陸路前往，但也有從海路前往的記錄。據《明史》卷三○四《侯顯傳》記載：“(永樂)十三年七月，帝欲通榜葛剌諸國，復命顯率舟師以行，其國即東印度之地，去中國絕遠。其王賽佛丁遣使貢麒麟及諸方物。”《瀛涯勝覽》、《明史》卷三二六《外國傳七》所記略同。據《星槎勝覽》、《瀛涯勝覽》和《明史》等書，明代與中國(大多通過海路，少數通過陸路)發生聯繫的南亞國家或地區有：尼八剌國(尼泊爾)、底里(德里)、沼納樸兒(今印度北方邦江普爾)、榜葛剌(孟加拉國及印度西孟加拉邦)、阿難功德國(在今南印度卡納塔克邦)、柯枝(今南印度西海岸之柯欽)、小葛蘭(今南印度西海岸之奎隆)、大葛蘭(今奎隆或其以南地區)、加異勒(在南印度東海岸)、甘把裡(印度泰米爾納杜邦的科因巴托爾)、西洋瑣裡、瑣裡(均在印度西南海岸)、古里、翠蘭山(今尼科巴群島)、按篤蠻(安達曼群島)等。
下面重點談談《瀛涯勝覽》和作者馬歡。馬歡，浙江人，伊斯蘭教信徒，懂阿拉伯語，在鄭和的船隊裡擔任翻譯。由於語言上的關係，他對於印度的情況要比其他人了解得更多更詳細。因此，他的《瀛涯勝覽》在記錄印度各地情況方面就比另外兩部書更詳細一些，文字也更多。其中，他記錄柯枝國和古里國的文字，都相當於《星槎勝覽》同一條目的六七倍。這樣翔實的記載，為人們研究當時印度社會的政治、經濟、軍事、民俗等提供了第一手資料，也為人們研究中印關係史提供了極為寶貴的資料。例如，在“柯枝國”條，先記錄了它的地理位置，然後記錄其服飾、民居、國中五等人的地位和職業、國王的信仰、修道人的行止、氣候、特產、度量衡、貨幣、與中國的貿易、貨幣兌換、婚喪之禮、農牧產品等。在“古里國”條，除了有以上這些基本內容外，還記載了永樂五年鄭和在這裡立碑的史實和碑文內容。此外還有關於當地飲食、樂器、法律的記錄，內容豐富而生動。
明代的後期，中國與印度的文化交流主要體現在商品貿易上，而在貿易中起主導作用的則是歐洲殖民者，因為當時的中國和印度都顯出落伍的跡象，而西方列強則紛紛東來，控制了南洋的海上交通。 1557年，葡萄牙人在澳門立足，並以此為據點進行其歐洲——南亞——東亞的貿易。 1571年，西班牙人佔領馬尼拉，開始其著名的馬尼拉大帆船貿易，這一貿易也多少與印度有些關係。荷蘭的東印度公司從17世紀初便開始尋求同中國貿易。 1622年，荷蘭人進攻澳門失敗，轉而佔據澎湖島。 1624年，他們又被擊敗，轉而佔領台灣南部。他們邊貿易邊從事劫掠活動，在歐洲、南亞、中國間牟取暴利。