秦滅六國的過程中，真正的對手其實只有兩個，分別是趙國和楚國。趙國善戰，是硬；楚國遼闊，是大。消滅燕國、魏國之後，秦王嬴政把目光轉向了地大物博的楚國。楚國自公元前278年被白起攻破鄢、郢之後，遷都淮陽，收兵自保。後來，國勢雖曾一度有所恢復，但依舊是地大而兵弱。公元前253年，五國聯合攻秦遭到失敗，楚考烈王又急忙遷都壽春，企圖避開秦國兵威鋒芒。秦國攻破韓、魏、燕、趙之時，楚國依舊是一個南方大國，仍然佔有現今河南省東南及南部、山東南部、湖北省東部、江蘇、安徽、江西、浙江各省。但是由於楚國統治集團已經徹底腐敗，故此無法逃避覆滅的命運。
要啃掉這塊大骨頭，消除秦統一中國這一最大障礙，當然絕非輕而易舉。
公元前225年的某日，咸陽宮中，35歲的秦王嬴政志得意滿，目光炯炯。他正在與年輕將領李信和老將軍王翦研究攻滅楚國的軍機大事。
秦王嬴政問李信：“將軍估計，討伐楚國，需用多少兵力？”話中已含有輕視楚國之意。
李信信心十足地回答說：“回大王，二十萬足夠！”
秦王嬴政用相同的問題問王翦。
王翦回答說：“大王，滅楚非六十萬人馬不可！李信以二十萬人攻楚，必然不克。”
秦王嬴政笑了笑，說：“王將軍老了，太膽怯了！還是李將軍威猛啊！”
於是，嬴政任命李信為大將、蒙武為副將，率二十萬軍隊攻伐楚國。
王翦看到自己的意見沒有被採納，告病回到了家鄉頻陽休養。
李信攻打楚之前，公元前226年，王賁曾率兵攻楚。結束了楚國五十年不被進攻的歷史，奪取楚國十餘座城池，拉開了滅楚的序幕，可見楚國的確兵弱將寡。但是，李信還是低估了楚國的力量。
公元前225年，李信帶領二十萬秦軍攻打楚國。戰爭初期，李信、蒙武還打得十分順手，時有捷報傳回咸陽。李信攻打平輿（今河南平輿縣北），蒙武攻打寢（今河南沈丘東南），均大破楚軍。李信攻下平輿後，引兵急進，很快又攻下申城，約蒙武會師城父（今河南襄城西）。楚王聽說秦國攻略本國領土，拜項燕為大將，率兵二十萬迎敵，楚軍水陸並進。項燕探知李信大軍正從申城開來。於是決定集中主力在壽春以北、淮河北岸的巨陽迎敵，令副將屈定在魯台山一帶埋伏七處人馬。
李信倚仗秦軍高昂的士氣，一路急行，恰巧與項燕軍主力相遇，兩軍展開激戰，難分勝負。隨後屈定的七處伏兵一起殺出，李信所率秦軍抵擋不住，七名都尉被殺，秦軍大敗而逃。項燕率領楚軍窮追不捨，連追三天三夜，秦軍死傷無數，楚被李信搶奪之地全部收復。
蒙武聞聽李信兵敗逃竄，忙退兵回到原趙國境內。李信伐楚以失敗告終。
秦王嬴政聽聞李信大敗，怒氣沖天，削去李信官爵和封地。不過，不久之後，秦王嬴政又派李信與王賁去攻打燕國，次年李信又與王賁攻齊，戰功赫赫的李信又被封為隴西侯。之所以重新重用李信，是因為秦王嬴政通過反思認識到，伐楚的失敗即使李信有錯，也不能全怪他，自己也有責任，因為自己當初沒有聽信王翦的勸告。
這時，深悔未聽王翦之言的秦王嬴政親自來到頻陽（今陝西富平縣東北）王翦的家中，懇請這位已經退休了的老將軍重新出山。
秦王嬴政單刀直入地對王翦說：“寡人一時糊塗，沒有聽信將軍良言，李信二十萬大軍果然被楚將項燕打得大敗。如今楚兵正在西進攻秦，懇請王將軍再受鞍馬之苦，領兵與楚軍對敵，重振我大秦國威！”
王翦推辭說：“老臣年事已高，體弱多病，是有心無力啊！大王還是另選其他更有才能的將領吧！”
秦王嬴政急忙道：“這次征伐楚國，非將軍帶兵不可，您就不要推辭了！老將軍有什麼要求儘管直說，寡人一定照辦。”
王翦不再推辭，只好答應說：“如果大王有心啟用老臣，那麼老臣非得六十萬兵馬不可，否則老臣無法破楚。”
秦王嬴政聽了，笑說：“寡人曾經聽說，古代大國祇有三軍，中等國家只有兩軍，小國一軍，出師時並不全部出動，以免國內缺乏兵力。王霸的威勢凌駕於諸侯之上，軍隊也只有戰車千乘，一輛戰車七十五名士兵，也從未達到十萬。而今將軍一定要用六十萬大兵，真是前無古人啊！”
王翦回答道：“古代打仗，約定日期，擺開陣勢，雙方列陣而戰，步伐有一定規矩。動干戈不致重傷，聲討罪過但不兼併土地，雖然訴諸武力，但仍然蘊含禮讓之意。所以帝王用兵數量不必很多。如今諸侯以力相爭，恃強凌弱，逢人便殺，見地就佔，兵力動輒萬計，圍城經常越年，農夫持刀槍，兒童入兵冊，形勢所逼，沒兵不行。楚國擁有東南，一聲號令，百萬兵員可備。臣領兵六十萬，還恐怕不能克敵，無論如何，不能再少。”
秦王嬴政嘆息說：“老將軍征戰多年，分析問題精闢透徹，寡人就依將軍。六十萬就六十萬，這可是我的傾國之兵啊！”
當日，秦王嬴政車載王翦入朝，即日拜為大將，傾全國之兵力，組成六十萬大軍，交付王翦，仍用蒙武為副將。出師之日，秦王嬴政親到灞上送行。
王翦敬酒與秦王嬴政說：“大王請飲此杯，為臣有個請求。”
秦王嬴政一飲而盡說：“將軍有什麼請求儘管講，只要是寡人能做到的，寡人決不推辭。”
王翦從袖中取出一簡，上面列出咸陽良田住宅數處，求秦王嬴政道：“懇求大王賜予為臣。”
秦王嬴政看了一下笑著說：“將軍成功回來，寡人便與將軍共享富貴，還怕貧窮嗎？”
王翦說：“我已經老了，大王即使給我封侯重賞，也只是風中蠟燭，能夠光耀幾時？不如在我活著的時候，多多賞賜良田美宅，作為子孫基業，這樣我的世世代代可享受大王的恩德了。”
秦王嬴政聽後會心地笑了笑，毫不猶豫地答應了王翦的請求。
等到王翦大軍行至關外，又派使者馳回咸陽向秦王嬴政索要園池數處。蒙武見狀，忍不住問道：“老將軍的請求，不是太多了嗎？”
王翦手捋長髯，面帶微笑，私告蒙武說：“秦王性格剛強，威風凌厲，但是猶豫多疑，不信他人。如今交給我六十萬大軍，難免會有所擔心。這個時候倘若有人在秦王面前中傷我，後果不堪設想，歷史上有多少優秀的將領因君王的猜疑而功敗垂成，甚至無辜被殺？樂毅、廉頗、李牧、信陵君……太多了，我可不想步他們後塵。再說一旦和楚國交戰，必定需要很長時間。所以我必須向秦王表明我是一個可以信任的人，是一個沒有政治野心的將軍。我多求田宅園池，謊稱為子孫後代考慮，其實是為了安慰秦王之心。如果不這樣，豈非讓秦王懷疑我的忠心？”
蒙武聽後，心悅誠服，感嘆道：“老將軍高見，蒙武自嘆不如啊！”
項燕聽說王翦率六十萬大軍攻楚，遣使快報與楚王負芻。楚國又徵發二十萬大軍令將軍景騏帶領，輔助項燕抵抗秦軍。
公元前224年，王翦大軍兵出中原，一舉攻克陳（今河南淮陽）、陳以南地區及平輿一代楚城。然後，連營十餘里，修築工事，堅壁固守。
項燕每日派人挑戰，秦軍總是堅守不出。項燕以為王翦老了，膽小怯戰。
王翦讓士兵休息沐浴，每日殺牛賞兵，與士共食。將吏感恩，願意效力，屢次請戰。王翦總是奉勸他們多飲美酒，養精蓄銳，如此長達數月。
士卒日閒無事，就以投石和超距為戲。王翦每天派人登記士兵的勝負情況，了解士兵力量的強弱。
王翦命令，不准士兵到楚占區去樵伐，楚人誤入營地，用酒食招待並放還，充分錶現出堅決自守的姿態。兩軍對峙日久，項燕找不到戰鬥的機會，屢次攻擊，總是難克。項燕以為王翦名義上是討伐楚國，實際上是擁兵自保，因而放鬆了戒備。不久，冬季已到，天寒地凍，楚兵因為都是南方人，非常怕冷，不得已，項燕準備東返，來年再戰。相比起來，秦兵卻很耐凍。
突然一天，王翦大宴將士，說：“今天我們喝了這碗酒，然後大家一起破敵！”
將士們個個摩拳擦掌，爭先恐後。王翦挑選出平時投石超距的高手及驍勇善戰的士卒兩萬人，稱為“壯士”，另立一軍，作為先鋒；然後將剩下的軍隊分成若干隊，從不同路線攻打楚國，並且下令：楚軍兵敗，馬上佔領土地，建立根據地。
楚軍準備東撤過冬，根本沒有料到秦軍突襲。面對像巨浪一般湧來的秦軍，只得倉惶迎戰。秦軍兩萬名勇士積蓄力量已久，都想一顯身手，大喊大叫著直衝敵陣，無不以一敵百。楚軍大敗，副將屈定戰死。項燕、景騏率敗兵東走，一路遭到秦軍猛烈攻擊，王翦主力乘勝追擊。
楚軍退到蘄南（今安徽宿縣南），秦軍追上，兩軍激戰，項燕戰死。楚軍無帥，兵敗如山倒，上天無路，入地無門。秦軍勢如破竹，不久就攻占了楚國的都城壽春。楚國就此滅亡，被秦設置為楚郡。
王翦攻打楚國，歷時兩年，平定楚地、百越。班師回咸陽時，秦王嬴政親自出城三十里御駕親迎，並親自扶車進城，賜賞黃金千金。
然而，對於秦王嬴政的這些恩賜，王翦不但堅辭不受，而且還送還了出師時所索要的全部良田美池樓閣，向秦王乞求告老還鄉，頤養天年。
能夠滅掉楚國這塊最難啃的骨頭，秦王嬴政知錯就改是一方面：李信兵敗後，秦王嬴政認識到王翦是滅楚最合適的人選，於是將秦國的傾國之兵都交給王翦。當然更重要的還是王翦的功勞，王翦從長平之戰中廉頗被換從而導致趙國四十多萬士兵慘死的教訓中，懂得了後院起火的危害性，再加上他對秦王嬴政性格的準確把握，使他能夠從一開始就用求賞的方式來向秦王嬴政表明忠心，以打消秦王嬴政的疑慮。王翦能夠用權而不戀權、越權，實在是很難得。