關羽在魏吳的夾擊下兵敗身死，消息傳來，劉備痛哭失聲。他萬萬沒有想到，就在自己的事業達到巔峰的時候，跟隨自己戎馬半生的兄弟關羽居然就此殞命。大喜之後的大悲讓人尤為難以承受，向來喜怒不形於色的劉備這次徹底地亂了章法。按說他應該沉下心來總結經驗，厲兵秣馬，然後再為關羽報仇雪恨。但劉備沒有這樣“應該”，公元221年四月，他在現在成都市雙流縣的武擔山即皇帝位，國號為漢，六月份調兵遣將，七月份御駕親征討伐孫權。
劉備下了一道命令，讓張飛趕到江州，和他會合，同為關羽報仇。張飛得到關羽被害的消息，旦夕號泣，血濕衣襟，現在接到劉備的命令，急欲為關羽報仇，於是限令所屬三軍三日內置辦白旗白甲，挂孝伐吳。次日部將範疆、張達來報，三日內無法備辦完畢，請求寬限時日。張飛報仇心切，哪裡聽得進去，於是下令把二人綁在樹上，每人鞭背五十。張飛平日里對部下就太過嚴苛，動輒打罰。劉備經常告誡他說，你對手下的殺虐太過分了，動不動鞭打士卒，還讓他們繼續侍奉左右，早晚會招致殺身之禍。張飛聽完之後，依然故我。果然，範疆、張達懼怕不能完成任務被張飛所殺，乾脆趁張飛酒醉，潛入帳中，殺了張飛。
張飛慘死在部下之手，為劉備的出征又增加了一分悲劇色彩，復仇的利劍還沒有舉起就折了利刃，結義的三兄弟轉瞬間只剩下了孤獨的劉備。劉備不顧諸葛亮和趙雲的勸阻，率領舉國之兵，踏上了復仇之路。
這就是真實的劉備，無論平時是多麼的平和理智，在關鍵時刻，他還是一個性情中人。也許他的伐吳之舉太過魯莽，但是誰又能責備他呢？
再看看，劉備伐吳的陣容實在不夠強大：大將關羽、張飛死了，黃忠也早已病死了，剩下馬超、趙雲和魏延，馬超、魏延要留在北邊防備魏國進攻，趙雲由於反對伐吳受到劉備冷落。文臣這邊，謀士龐統、法正都先後去世了，諸葛亮也需要留在大本營。就在這樣一個將帥乏人的情況下，劉備依然堅持伐吳。曹魏集團的劉曄在分析劉備伐吳時曾說，劉備集團的戰略特徵就是以攻為守，憑藉打仗來顯示他的實力。沒錯，以攻為守和奪回荊州都是劉備伐吳的原因。然而如此不顧一切地擺出拼命的架勢伐吳，是為弟復仇的血性激蕩的結果。
跟隨劉備出征的有一個叫黃權的人，他向劉備建議，我軍順流而下，前進容易後退困難，不如讓我先帶兵去探探虛實，陛下在後方坐鎮指揮。但劉備聽不進去，一門心思要親自血洗東吳。
劉備擺出一副要拼命的架勢，自然讓孫權很是忌憚。事實上，早在孫權決定向關羽下殺手的時候，他就開始從各方面積極備戰。孫權殺掉關羽以後，就把關羽的首級送給了曹操，意思是自己殺關羽是曹操授的命。曹操明白孫權安的是什麼心，他以諸侯的禮節厚葬了關羽，代表自己不認這個賬。
殺掉關羽，孫劉聯盟徹底破裂。孫權擔心在劉備復仇的時候，曹魏會趁機對自己下黑手，乾脆公開倒向曹魏。曹操去世後，曹丕接了他的班，同年逼漢獻帝退位，自己當了皇帝。這件事情發生後，劉備集團都大罵曹丕是漢賊，孫權卻沒有什麼反應。公元221年秋天，孫權乾脆上表稱臣。當時孫權的部下表示反對，孫權倒是看得很開，他說，當年漢高祖不也接受過項羽的封號嗎？孫權俯首稱臣，換來了孫劉戰爭期間曹丕的中立立場。
孫權作好準備的時候，劉備也來了。公元221年七月，劉備發動了東征孫權的戰爭，由於戰爭發生地點是夷陵和猇亭，所以歷史上把這次戰役稱為夷陵之戰，又叫猇亭之戰。夷陵之戰和官渡之戰、赤壁之戰一同被列為三國史上的三大戰役。
劉備率兵長驅直入，一直打到夷陵猇亭。孫權這邊的總指揮是陸遜，呂蒙在荊州爭奪戰之後，還沒來得及開慶功會就去世了。陸遜接替他，成為東吳第四任都督。劉備到夷陵的時候，陸遜也到了。陸遜的部下提出給劉備來個迎頭一擊，但陸遜制止了。陸遜說，劉備順江東下，來勢洶洶，現在正是士氣最旺盛的時候，何況他憑藉高山之危和長江之險，攻打他不是那麼容易的，就算能夠打勝一仗，也不能取得全部勝利，萬一我們出師不利，就壞了大局。所以，陸遜決定先按兵不動，拖劉備一段時間，把他拖乏了，到那時候再伺機而動。
這番話沒有說服部下，人們沒有親眼見識過這個年輕都督的戰功，對他並不服氣，猜測他多半是拿這種鬼話掩蓋自己的怯懦。大家心裡各懷憤恨，卻也無奈。陸遜又下令部隊大步後退，將幾百里崇山峻嶺都讓給了劉備。
劉備見東吳拒不出戰，就主動挑釁，派偏師張南到夷道圍攻東吳的安東將軍孫桓。這回東吳的將士又沉不住氣了，說：“孫桓可是吳王的親戚，都督你還是趕快出兵相救吧。”陸遜依然不為所動，回答說：“孫桓深得軍心，夷道城池堅固，糧草充足，用不著我去費事。等我這裡打敗劉備，他那裡自然也就解圍了。”
劉備見陸遜始終不露頭，自己這邊的士氣漸漸衰竭，再也坐不住了，就命令手下帶著幾千老弱殘兵到平原上誘敵，自己則帶著八千精銳埋伏在後面，等到陸遜出來就狠狠打他一下。東吳的將領們見一群老弱殘兵在那裡耀武揚威，不由得笑了，這不是找死嗎？又向陸遜請求出戰。陸遜依然沉得住氣，他搖搖頭說：“這肯定是詭計，不信你們等著看。”果然，劉備在草叢裡趴了幾天，也不見陸遜上當，只好帶著八千人從埋伏圈裡走了出來。東吳將領一看，這才服了陸遜。
雙方一對峙就是幾個月。劉備見陸遜始終不出來迎戰，也便開始作長期居留的準備。他把部隊從巫峽到夷陵一字擺開，扎了幾十個大寨，連綿七百多里。這一年的閏六月，天氣格外炎熱，劉備體恤士兵，讓船上的士兵都上岸避暑。
劉備作好長期準備的時候，陸遜卻決定出擊了。東吳將領又迷糊了，劉備剛來還沒站穩腳跟的時候你不打，現在劉備已經佔了那麼多地方，站穩腳跟了，要打他恐怕不合適吧。陸遜說，我之所以開始不打，是因為劉備這個人很狡猾，而且見多識廣，作戰經驗豐富。他初來的時候士氣旺盛，想法又多，那個時候打他，肯定不好打；現在估計劉備再也沒招了，他手下的士兵也都疲勞不堪了，這就是攻擊的最佳時機。
話雖這麼說，陸遜還是沉得住氣，只派了一個分隊去打劉備，試探一下，結果一打就敗了。將領們又嘩然，說，你看，一打就敗了，現在分明是打不得，這不是白送死嗎？陸遜卻不慌不忙地說，不怕，我已經知道怎麼對付他了。
原來陸遜發現了劉備的破綻，這就是七百里聯營。據說曹丕聽說劉備的這個陣形後，就笑著說：“劉備到底是不會打仗啊，七百里聯營拒敵，必輸無疑。等著吧，東吳的捷報很快就要到了。”此外，劉備把水軍都搬到了岸上。陸遜曾在給孫權的信中說，我最怕的就是劉備水路並進。現在劉備自動把水軍變成陸軍，陸遜就更有得勝把握了。
他馬上命令部隊集結，又讓士兵每人拿一把茅草去打劉備，到時候攻一個營，就燒一個營。士兵得令，衝上去又殺人又放火，火燒連營，劉備的四十座營寨轉眼間全被拔了。劉備猝不及防，還手無力，只好掉頭就跑，跑到馬鞍山，陸遜窮追不捨，團團圍住馬鞍山。這時候，劉備這邊已是土崩瓦解，數万士兵被殺死燒死，身邊只剩幾個隨從了。他們趁天黑逃出馬鞍山，逃到巫縣。最後逃進白帝城。
到白帝城後，劉備仰天長嘆說，我真沒想到會敗在陸遜這小子的手裡，這恐怕是天意吧。經歷這場災難性的打擊後，蜀國基本上失去了爭奪天下的能力。征戰一生的劉備沒有料到，他在60歲的時候，輸給了默默無聞不到40歲的陸遜。從此，劉備的一世英名付諸東流，而陸遜則靠火燒連營的戰功名揚天下。
劉備認為自己輸給陸遜是天意使然，而非謀略不當。事實上，這場戰爭劉備恰恰是輸在人謀上。陸遜曾分析過劉備必敗的三個原因，一是勞師遠征，二是百里連營，三是捨船就步。陸遜不但做到了知己知彼，而且在應對的過程中沉著冷靜，後發製人。相比之下，劉備血氣上湧，心浮氣躁，在謀劃上出現漏洞，讓陸遜趁機鑽了空子。王陽明曾這樣解釋過自己的百戰百勝之道：“但學問純篤，養得此心不動，乃術爾。”夷陵之戰即如此，心動的敗給了心不動的。