握有兩萬多精兵的朱元璋，在定遠這個小縣城中有了更大的謀劃。定遠是他攻下的第一座城池，而這座城畢竟太小，容納如此多的人馬顯得擁擠不堪。
下一個目標是哪裡？李善長和馮氏兄弟一致認為應該向南攻打滁州，一則滁州的守軍薄弱；二則滁州的地理位置非常重要，是向南發展的關鍵；三則滁州城中存有整個安徽地區的賦稅，糧草物資豐厚。
朱元璋聽到這三條理由，每條都是巨大的誘惑，即下令以兩万精兵強攻滁州。派花雲為前鋒，徐達、湯和、周德興、邵榮、顧時等人為中軍，讓費聚、秦把頭、繆大亨在後方接應，而李善長、馮氏兄弟跟隨朱元璋左右，出謀劃策。
那些將帥和士兵，平時嚴加訓練，如今有了上陣的機會，個個精神抖擻，鬥志昂揚。在花雲的衝鋒下，各部士兵以銳不可當之勢衝入官兵陣中，左沖右殺，擊潰官兵。不到半個時辰，滁州就被攻下，城中的三千多官兵無路可逃，全都歸降。
朱元璋留下徐達、周德勝帶領一批人馬駐守定遠，自己和李善長、馮氏兄弟、湯和等人以重兵進駐滁州。
朱元璋在滁州獲得官糧數千石，金銀財寶價值黃金數万兩。但是朱元璋並未把這些據為己有，也未悉數散盡，而是分出一半官糧散給百姓，適當賞賜有功兵士之外，所有財物悉數獻給郭子興。同時，朱元璋準備把滁州當做自己的根據地，從這裡開始從長計議，謀劃獨立門戶。
正在朱元璋謀劃下一步棋的時候，郭子興在濠州城待不下去了，前來接管滁州，把帥府都遷來了。朱元璋心中雖然思慮很多，但是礙於情面，也只好交出軍權，依然尊奉郭子興為帥。朱元璋看到的是更長遠的利益，而非眼下的名分之爭。
郭子興到滁州不久，元朝丞相脫脫統兵大敗張士誠於高郵，分出兵馬包圍了六合。六合在滁州東面，相距不遠，六合守將派人到滁州求救。
郭子興在滁州城內還耍著大帥的威風，救與不救得他說了算。朱元璋想出兵，但是得說服郭子興才行。
郭子興道：“六合是張士誠的勢力範圍，這張士誠不過是新近起家，何必救他？”
朱元璋說：“現在情勢危急，六合離滁州不過百里，乃滁州的屏障。六合若被破，滁州也即在元軍的威逼中，兩城是唇亡齒寒的關係啊。”
郭子興還是不願意出兵，這就是他的性格。若在濠州城中能夠有些膽略，多些義氣，少些自傲，也不至於被排擠出城。朱元璋費盡力氣，拉來李善長、馮國用兄弟，才說服郭子興勉強同意出兵。馮氏兄弟是朱元璋最早收羅到的人才，勇謀皆有，而李善長的長處就是口才很棒，善於溝通說服。
問題又來了，郭子興不情願地說：“六合形勢如此急迫，此去也是兇多吉少，傷亡是一定的，如今派誰出兵呢？”
朱元璋即刻答道：“元璋願親往領兵。”
於是，朱元璋帶領一万精兵，以及二十位驍勇善戰的親信，火速趕往六合。
出發前，李善長獻策說，以攻為守是上策，可先進入瓦梁壘地區與元軍直接對抗。瓦梁壘形似山城，三面環山，山上皆是亂石雜樹，易設伏兵突襲。如能得手，再去六合以重兵反擊元軍；如果失利，就在城外的清水澗那裡設伏，襲擊元軍。
依照計策，朱元璋在瓦梁壘那里和耿再成突襲元軍以求開路，元軍失利，朱元璋遂率兵向六合前進。
得知張士誠的人馬在城內被圍困得動彈不得，朱元璋先將兵馬駐紮在城外五里處，派人向城內的將領通報率兵前來接應，以安慰城中士兵不要投降。
得到城內回复，朱元璋立即率兵前往，兵分三路：一路士兵從六合南城門圍攻元兵；一路士兵從東城門進入城中，以反擊元軍；另有一路留守在城外以做後盾。
朱元璋和花雲、湯和等人進入城中，才覺得形勢的嚴峻。元軍以排山倒海之勢攻城，六合城的堡壘、防護、城牆迅速被摧毀，城內的守兵以死抵抗，馬不停蹄地修城築壘，還未修好又被打平，元軍潮水般湧至，難以抵抗。眼看要抵擋不住。朱元璋只好先讓城內的主將集合起城中的老弱婦孺，派人掩護撤出滁州。
這次撤退本意自然是為了保護弱勢群體，但朱元璋也正是以此設計誘惑元軍。
朱元璋派花雲、繆大亨他們護送那些老弱，一路上，打打退退，且後退的速度越來越快。這邊以花雲和一路老弱做掩護，那邊朱元璋讓徐達、湯和他們率兵在中途伏擊。
同時朱元璋又讓城中衝鋒的耿再成率兵撤出城，從另一條路佯裝兵敗而逃，讓顧時他們率人在耿再成的退路上埋伏起來，剛巧耿再成這條路多是山林，利於埋伏。
而元軍自然是分散力量兩處追擊。花雲那一路，當元軍就要趕上撤退的百姓時，花雲即命令士兵與元軍作戰。而埋伏在附近的徐達他們，一見路面上兩軍混戰，百姓四散，以旗幟指揮潛伏的軍隊出山。驟然間，大批人馬從四方湧至，切斷元軍的退路，兩軍開始激烈搏鬥。畢竟元軍此時兵力相對薄弱，且又是沒有提防中了埋伏，很快被打得士氣低落，人馬皆殘。
而耿再成那一路，行至山坡處，追擊的元軍同樣中了埋伏。顧時他們先是從樹叢處一陣亂箭射來，死傷元兵甚眾。待後方的援軍跟來，方率領士兵前後夾擊，元兵大敗，朱元璋得了軍馬數匹。
朱元璋遂集合兩路人馬到瓦梁壘處駐紮，另派一路人馬火速趕往六合，援助城內士兵守城。朱元璋知道要想守住六合併非易事，現在元兵的主要軍力還在高郵地區，六合只派三萬人來圍攻，從高郵派援兵不用多久即到。另外，朱元璋的心還記掛著滁州，此次自己力助六合，元兵可能會從高郵派兵圍攻滁州，這樣形勢將更為緊迫。
朱元璋召來眾人商討對策，他現在最想做的是阻止元兵圍滁州，也不想這麼快就引起元廷的注意。
馮國用說：“在下倒有一計，不知可行否。”
朱元璋忙問：“還請馮先生直言。”
馮國用認為，此次圍攻高郵與六合的元朝將領都是蒙古人，不懂漢人心理，又蠻橫魯莽，心機不多，不如備些酒肉，派滁州父老一同將馬匹送還，讓他們懇切請求元兵放過滁州百姓。
於是朱元璋備足牛肉和酒，讓幾位能言善辯的老人帶著被俘的人馬，送到元兵營中。
元將自是十分訝異，那幾位老人一見元軍首領，言辭懇切地說：“滁州城都是心向元朝的良民，大將軍率兵辛苦，今日百姓們特派幾位老朽前來犒勞士兵，一些薄酒，不成敬意。另有一些所獲戰馬悉數歸還。”
那將領正不知是否相信。
一個老人突然下跪道：“還請大將軍全力攻打高郵，滁州城的良民俱無反心，恨透反賊。如若將軍攻打高郵，定當盡力補足供給軍需。”
聽此言，觀此行，元軍將領無話可說，同時也覺得高郵未破，六合未攻下，再去打滁州，兵力太過分散，更難成功，即說：“請幾位老人家放心，滁州百姓只要無反心，朝廷定會予以保護。那些駐在城中的逆賊，咱會擇日再去收拾。”
就這樣滁州避免了元兵的圍攻，而圍攻六合的元兵遭到朱元璋的重創，城內又增添眾多士兵援助，元兵只好棄城而走。朱元璋成功地解了六合之圍，又保護了滁州。
表面上看，朱元璋解六合之圍是幫了張士誠一把，其實在幫張士誠的同時，朱元璋也守護了滁州，並且他的義氣之舉讓張士誠心存感念，這份感激使得很長時間內兩路義軍和平共處。幾年後，朱元璋出擊陳友諒的時候，張士誠按兵不動，沒有答應陳友諒兩軍聯合的邀請，也沒有出擊攻打朱元璋的空城。同時，解救六合，也為朱元璋在淮西地區贏得有勇有謀、有忠有義的美名。