1933年5月蔣介石在南昌成立了“軍事委員會委員長南昌行營”，部署對中央蘇區的第五次“圍剿”，並親自指揮這次“圍剿”。他調集重兵，在軍事上採取“堡壘主義”的新戰略，步步推進，持久作戰。
這時的中央蘇區，經過四次反“圍剿”的勝利，紅軍擴大到8萬多人，群眾武裝也有了很大發展，從敵我兵力對比上看，與前幾次反“圍剿”相差不多，如果按照正確的戰略和軍事原則，打破“圍剿”取得勝利是有可能的。
但這時，中共臨時中央推行了一套錯誤的戰略和軍事原則。 1933年6月13日，臨時中央發出了對今後作戰計劃的指示。這個作戰計劃是共產國際駐中共軍事總顧問弗雷德·施特恩在上海擬定的。指示中批評紅一方面軍前段軍事行動的“弱點”在於“主力集中於一個單獨的作戰單位，即方面軍，這就不能從各方面配合作戰”。為了在閩、贛兩個戰略方向上同時取勝，指示要求“從方面軍調出若干部隊”“進行分離的作戰”。
後來，毛澤東曾把這叫作“兩個拳頭打人”，指出這是錯誤的。
1933年9月25日，敵人北路軍的3個師向中央蘇區的黎川發動進攻，開始了第五次“圍剿”。中共臨時中央提出“禦敵於國門之外”的錯誤方針。
毛澤東後來說：“第五次'圍剿'，敵以堡壘主義的新戰略前進，首先佔領了黎川。我部企圖恢復黎川，禦敵於根據地之外，去打黎川以北敵之鞏固陣地兼是白區之硝石。一戰不勝，又打其東南之資溪橋，也是敵之鞏固陣地和白區，又不勝。爾後輾轉尋戰於敵之主力和堡壘之間，完全陷入被動地位。”
周恩來是主張以運動戰消滅敵人的。他在1933年4月寫過一篇名為《論敵人的要塞》的文章，登載在《紅色戰場彙刊》上，文中說：“就一般說來，我們應先消滅敵的野戰軍再攻取其要塞。”他又在5月間寫的一篇文章中說：“總而言之，我們要用少數的兵力放在次等方向，去抓住多數的敵軍，以便抽出多數的兵力，在主要的突擊方向，有把握的去消滅敵軍。”紅軍比起敵軍來，總體上並不佔優勢，但是“在決戰方向集中優勢的兵力和兵器”，而被抽出兵力的方向就成為對優勢敵軍的箝制方向，這是紅軍在運動戰中行之有效的戰術原則，也即是集中兵力、各個擊破敵軍的戰術。這在周恩來的思想上是一貫的，即便到了1934年春，中央對軍事領導犯有嚴重的“左”傾錯誤，周恩來和朱德等在給方志敏的電報中，仍然指出：你們應“集中和擴大紅10軍，在運動戰中消滅敵人的進攻部隊”，“派遣得力的獨立部隊伸入到浙西活動”。
但是，在後方的中央領導無視周恩來等的不同意見與過去作戰的寶貴經驗，一再命令紅軍插到敵人堡壘地域間隙中去消滅敵人，甚至說什麼“如果原則上拒絕進攻這種堡壘，那便是拒絕戰鬥”。周恩來、朱德都是組織紀律性很強的領導人，只好遵照執行中央的命令。從1933年9月下旬到11月中旬，紅一方面軍就是依照臨時中央和中革軍委的命令，在敵軍主力和堡壘之間連續作戰近兩個月，結果未能禦敵於蘇區之外，自己反而遭受到很大的損失。
1933年9月，共產國際派來的軍事顧問李德（又名華夫）從上海到達中央蘇區，他在博古的支持下，實際上掌握了中革軍委的領導權。 12月20日，李德以統一前後方指揮為名，建議並經中共臨時中央決定，取消中國工農紅軍總司令部和紅一方面軍司令部的名義和組織，將原“前方總部”撤回後方，並人中革軍委機關。以後就由中革軍委直接指揮中央蘇區的各軍團和其他獨立師、團作戰，實際上就是由博古、李德直接指揮軍隊。
1934年1月4日，周恩來和朱德離開前方，回到瑞金。
4月10日，敵人集中11個師進攻中央蘇區的重要城池廣昌，並編成河西、河東兩個縱隊，沿撫河東西兩岸交替築碉前進。中共中央和中革軍委不顧紅軍連續作戰、十分疲勞、減損很多以及敵軍裝備精良、軍力強大的情況，急忙抽調紅1軍團、紅3軍團、紅5軍團、紅13師、紅9軍團、紅23師，共9個師的兵力，在廣昌及其以北地區同敵人“決戰”，提出了“為著保衛廣昌而戰，這就是為著保衛中國革命而戰”，“勝利或者死亡”等錯誤口號。廣昌保衛戰開始後，戰鬥非常激烈，歷時18天。紅軍雖然重創了敵軍，但是自己也傷亡了5000餘人，佔參戰總兵力的五分之一。幹部傷亡數也很大，有一個團，連級幹部只剩下一個人。這一仗不但沒有保住廣昌，還丟掉了建寧。 27日晚，紅軍撤出廣昌，向廣昌以西以南轉移。這是一次與敵軍拼消耗的陣地戰，給紅軍以後的作戰，帶來了極為不利的影響。
廣昌之戰失敗後，中共中央書記處在瑞金開會，討論中央紅軍是否撤出中央革命根據地的問題，討論結果決定紅軍主力準備轉移。這次會的時間大概在1934年5月。會後，將這個決定報告給共產國際，共產國際表示同意。從決定轉移到出發，中共中央書記處開過四次會議。在第一次會議上，決定由博古、李德、周恩來成立“三人團”，“由三人團處理一切”。周恩來說過：後來的實際情況是“三入團”主要管軍事，而且是形式上的，實際仍是政治上博古作主，軍事上李德作主。例如中央紅軍轉移時黨政領導幹部誰走誰留下這樣的大事，就沒有在“三人團”討論，完全是博古決定，並未告知周恩來。
中共中央書記處決定撤離中央蘇區，但是主管軍事的李德卻不積極作撤離的準備，仍然是硬打硬拼。 7月上旬國民黨軍以31個師的兵力，從六個方向開始向中央蘇區的中心地帶全面進攻。李德採取六路分兵、全線抵禦的錯誤方針，繼續同佔優勢的國民黨軍拼消耗，說什麼“以一切力量繼續捍衛中央蘇區”。 8月5日，國民黨軍集中9個師向驛前以北地區發動進攻。紅軍在高虎腦、萬年亭到驛前約15公里縱深構築陣地固守。在6日的高虎腦、半橋防禦戰和13日的萬年亭防禦戰中，紅軍擊退國民黨軍的多次集團衝鋒，使蔣介石的精銳第89師喪失戰鬥力退出戰鬥，但自身也傷亡很大，不得不於27日放棄驛前以北的全部陣地。其餘各路敵軍均向中央蘇區中心推進，到9月下旬，中央蘇區已經只有瑞金、會昌、於都、興國、寧都、石城、寧化、長汀等縣聯成的一塊狹長地區了。只是到此時，紅軍才真正準備出發，向新的地區轉移。
8月18日，周恩來在《紅星報》上發表《新的形勢與新的勝利》。文章說：在六七兩月，敵人經過了重新部署兵力和修補馬路碉堡，7月的下半月便進行了大舉進攻的新的步聚。進攻的主要路線是以三個縱隊兵力，向驛前方向進攻，企圖佔石城。配合進攻的有由連城方向攻汀州，西北線五個師以上兵力攻興國；南線逼粵敵以主力進攻會昌。文章提出：蘇區的形勢險惡，紅一方面軍要時刻準備著全部出動去與日本帝國主義作戰。文章實際上暗示了要準備轉移。
當時蘇區南線的“圍剿”軍是粵軍陳濟棠的部隊，他們對“圍剿”很消極，對紅軍打打停停，佔領筠門嶺後就沒有再前進。歷史上陳濟棠曾經通電反蔣，他擔心蔣介石打敗紅軍後會從福建方面抄粵軍的老家，因而想與紅軍和談。陳濟棠派了一個認識周恩來的人秘密到瑞金，給周恩來送來一封信，說準備派少將參謀長楊幼敏和黃質文、黃旭初三人為談判代表團，希望我們派粵贛省軍區司令員何長工為總代表，進行談判。周恩來找何長工談話，要何長工任總代表同陳濟棠的代表談判。周恩來說：“長工，如果我用電報通知你，說你餵的鴿子飛了，你就趕快回來，我會派一名幹部在會昌等你。”
何長工遵照周恩來的指示，穿著西裝，戴上草帽和墨鏡，坐著四人抬的大轎，帶了一個騎兵連，前去談判。到筠門嶺敵軍前哨時，敵軍連長對部下說：“這是總司令請來的客人。”何長工同楊幼敏等在離筠門嶺約40裡的一座洋樓中談判，他們對何長工說：“何司令，不打了，兩家和著算了。打敗了你們，我們撈不到什麼，你們打敗了我們，最多也只能到廣東吃幾根甘蔗。”經過三天三夜的談判，雙方達成五項協議：一、同意停戰，取消敵對局面。二、解除封鎖，互相通商。三、互通情報，設有線電話。四、紅軍可以在粵北設後方醫院。五、可以互相借道，雙方在現戰線後退20華里。
這時，何長工接到周恩來的電報說：“你餵的鴿子飛了。”楊幼敏得知後問：“你們是不是遠走高飛？”何長工答：“不是，這是說我們和談成功了，和平鴿子飛上天了，表示祝賀。”陳濟棠派了一個騎兵連護送何長工回蘇區。何長工到會昌後，周恩來派人送來一封信，說在於都等他。何長工連夜到於都向周恩來作了匯報。周恩來說：“這次談判談得很好，不過我們不能這樣做了，我們要行動。別的職務暫時沒有，請你到教導師當政委。”
這時，各路紅軍都集結在於都河（貢水）北岸。要離開蘇區出征，必須渡過於都河，就要在河上架橋。於都河寬六百多米，水深1～3米，河底為沙石。為了架橋，周恩來已在於都住了20多天，親自指示徵集器材。為了避免暴露，架橋作業在每天下午5時到次日晨7時之間進行。 10月14日，周恩來到作業現場視察。 10月16日，渡河行動開始，連續幾天，都是在下午6時到第二天晨7時之間進行。 10月10日晚，中共中央、紅軍總部已從瑞金出發，踏上征途。
10月21日，出征的紅軍突破敵軍的第一道封鎖線。據守這一道封鎖線的是粵軍，由於談判達成協議，紅軍向南突圍時敵軍實際是邊打邊撤，沒有對紅軍堵截，所以紅軍在短時間內順利通過了陳濟棠的管區。之後的一個多月中，紅軍以“久困之師”，又連續突破敵軍的第二、三、四道封鎖線，打破了國民黨中央軍和粵軍、湘軍、桂軍三四十萬部隊的圍追堵截，衝出了重圍，渡過了湘江。部隊從西征開始時的8萬多人，銳減到3萬多人。
國民黨判斷中央紅軍將會到湘西同紅2、6軍團會合，就在湘南洪江、芷江，貴州松桃、銅仁、石阡一帶集結了20萬軍隊，設了四道防線。
12月4～6日，紅軍翻越老山界。從這時起，中央領導層內發生了爭論，主要是紅軍的戰略行動方針問題。毛澤東、張聞天、王稼祥公開批評中央的軍事路線，認為第五次反“圍剿”以來的失敗是由於軍事領導上戰略戰術上的錯誤路線造成的。紅軍應當採取集中優勢兵力，選擇敵人弱點，在運動戰中消滅敵人一部或大部、各個擊破敵人的方針。並向周恩來提出：鑑於在去紅2、6軍團的道路上蔣介石已設置重兵，紅軍已失去到達湘西的先機，建議改向敵人力量薄弱的貴州進軍，建立川黔邊根據地。
12月11日，紅軍佔領湖南省通道縣城。 12日，中共中央負責人在通道開會，討論了紅軍行動方向問題。周恩來支持毛澤東、張聞天、王稼祥的向貴州進軍的建議。但是，會後博古、李德仍舊堅持到湘西與紅2、6軍團會合。
15日，紅軍攻克黎平。 18日，周恩來在這裡主持中共中央政治局會議，討論紅軍戰略方針問題。周恩來決定採納毛澤東的意見，西渡烏江北上。會議的《決定》指出：目前在湘西創立新的蘇維埃根據地已不可能，而且不適宜，“新的根據地區，應該是川黔邊區地區，在最初應以遵義為中心之地區”。會議決定到遵義後開會總結反五次“圍剿”以來軍事指揮的經驗和教訓。黎平會議是一次很重要的會議，有了黎平會議，才有遵義會議。周恩來後來說：在黎平爭論尤其激烈，我決定採取毛澤東的意見，李德因爭論失敗大怒。這以後不久，停止了李德對於紅軍的指揮權。
1935年1月2～6日，紅軍渡過烏江。 1月7日，佔領遵義。遵義是貴州北部的一個重鎮，四周山巒起伏。它北通四川重慶，南是貴州省會貴陽，東有武陵山，西有大婁山，全城約有3萬多人，交通方便，市面繁榮。紅軍西征儘管戰鬥艱苦，但仍是紀律嚴明的人民軍隊。周恩來是紅軍總政委，他在處理軍事全局之外，仍十分強調政治工作。紅軍佔領遵義後，總政治部發出了《關於進遵義城的口號和八項注意》，周恩來親自檢查了部隊執行紀律的情況。
1月15～17日，中共中央在遵義召開了政治局擴大會議。會上第一個要解決的問題是“決定和審查黎平會議所決定的暫時以黔北為中心，建立蘇區根據地的問題”。會議鑑於情況已有變化，決定紅軍北渡長江，在成都的西南或西北建立蘇區根據地。
會議的第二項議題是清算“左”傾路線在第五次反“圍剿”和紅軍突圍西征中軍事指揮上的錯誤，這是會議的中心議題。博古先作關於第五次反“圍剿”總結的報告，說紅軍失利是由於帝國主義、國民黨反動力量的強大。接著周恩來作這個問題的副報告。他指出紅軍第五次反“圍剿”失利的主要原因是軍事領導上戰略戰術的錯誤。他主動地承擔了責任，並批評了李德、博古的錯誤，表示完全同意毛澤東、張聞天、王稼祥提出的提綱和意見。會議認為：軍事領導的錯誤由李德、博古、周恩來三同志負責，而李德、博古應負主要責任，提出“必須徹底糾正過去軍事領導上所犯的錯誤，並改善軍委領導方式”。
會議最後作出以下決定：一、增選毛澤東為中央常委。二、指定張聞天起草決議，委託常委審查後發到支部中去討論。三、常委中再進行適當分工。四、取消三人團，撤銷博古、李德對軍事的領導。仍由最高軍事首長朱德、周恩來為軍事指揮者，而周是受黨內委託在指揮軍事下最後決心的負責者。會後，中央常委分工，決定以毛澤東為周恩來在軍事指揮上的幫助者。
遵義會議實際上確立了毛澤東在紅軍和中共中央的領導地位，使紅軍和黨中央得以在極其危急的情況下保存下來。
聶榮臻說：周恩來“從長期的實踐中，已經認識到毛澤東同志的見解是正確的，也贊成毛澤東同志出來領導。周恩來、王稼祥同志他們兩個人的態度對開好遵義會議起了關鍵的作用。”
遵義會議以後，中央確定向四川進軍。當時選定的北上渡長江的地點是在重慶上游宜賓到瀘州一線。 1月19日，紅軍分三路從松坎、桐梓、遵義地區向赤水、土城前進。周恩來和中央縱隊離開遵義到泗渡。
在遵義會議上，中央政治局被批評對軍委領導非常不夠，所以此時政治局每天討論作戰和行軍路線，周恩來、朱德根據會上決定下達作戰或行軍命令，組織實施。
紅軍的行動，使得蔣介石感到川南受威脅，於是急令駐川參謀團賀國光和川軍劉湘組織“川南剿總”，派潘文華為總指揮駐瀘州，集中兵力在赤水、古藺、敘永地區佈置堵擊，封鎖長江。另一方面令龍雲的滇軍人黔，令黔軍王家烈部渡烏江尾追紅軍，調中央軍上官雲相部由豫、鄂人川至松坎，令周渾元部渡烏江至黔西、大定（今大方）側擊紅軍，吳奇偉部在貴陽待命。
1月29日，周恩來和毛澤東、朱德等指揮紅軍西渡赤水河，準備相機從宜賓上游北渡金沙江。但這時川軍潘文華部36個團已到赤水、古藺、敘永一帶防堵。紅軍避實就虛，進入雲南省威信縣扎西地區。在進入扎西之前，途經四川、雲南、貴州交界處的雞嗚三省村時，中共中央常委會決定由張聞天代替博古在黨內負總的責任，博古改任總政治部代理主任。
2月8日紅軍進駐紮西鎮，在這裡召開了中央政治局擴大會議。毛澤東在會上提出回師東渡赤水，重佔遵義。 2月20日左右，紅軍二渡赤水，24日占領桐梓，25日攻下婁山關，28日進入遵義，追擊敵軍直到烏江北岸。這一戰役擊潰黔軍王家烈部8個團和吳奇偉部兩個師，俘敵約3000人，繳槍千餘，是長征以來最大的一次勝仗。
紅軍二渡赤水後，蔣介石親自飛到重慶進行“督剿”，下令要圍殲紅軍於烏江以西地區。
面對這一形勢，中革軍委主席朱德、副主席周恩來和王稼祥決定特設前敵司令部，“委託朱德同志為前敵司令員，毛澤東同志為前敵政治委員”，並且規定“各兵團一到集中地即受前敵司令部指揮，但第1、3軍團後方部則受野戰司令部指揮”。
蔣介石指揮軍隊向遵義合圍，紅軍則由遵義向西開進。 3月10日，中共中央在苟壩召開政治局擴大會議討論下一步軍事行動，林彪、聶榮臻提出進攻打鼓新場（現金沙縣）的建議，會上得到通過。周恩來後來回憶說：
從遵義一出發，遇到敵人一個師守在打鼓新場那個地方，大家開會都說要打，硬要去攻那個堡壘。只毛主席一個人說不能打，打又是啃硬的，損失了更不應該，我們應該在運動戰中去消滅敵人嘛。但別人一致通過要打，毛主席那樣高的威信還是不聽，他也只好服從。但毛主席回去一想，還是不放心，覺得這樣不對，半夜裡提馬燈又到我那裡來，叫我把命令暫時晚一點發，還是想一想。我接受了毛主席的意見，一早再開會議，把大家說服了。
會後，中革軍委發出了《關於我軍不進攻新場的指令》，避免了紅軍一次重大損失，因為如果紅軍攻打新場，12日才能到達，屆時滇軍也將趕到和黔軍會合，而且川軍還可以側擊紅軍。 10日晚，軍委下令紅軍向平安寨、楓香壩、花苗田地域集中，尋求新的機動。
這之後，鑑於作戰需要集中和果斷，召集那麼多人來討論容易誤事，毛澤東提議還是成立一個小組全權指揮軍事。在西渡赤水紅軍南下渡烏江前，中央決定成立由周恩來、毛澤東、王稼祥組成的三入團，也即三人軍事指揮小組，周恩來為“團長”。
遵義會議後的紅軍行動，同過去大不一樣，忽東忽西，飄忽不定，避實擊虛，攻城略地，蔣介石只好分散兵力，四面防堵。 3月16日，紅軍又西渡赤水，蔣介石以為紅軍又要北渡長江，迅即調兵到川南防堵，不料紅軍突然又掉頭東向，四渡赤水，從遵義、仁怀大道疾進南下。蔣介石急由重慶飛抵貴陽指揮堵截。 3月31日紅軍南渡烏江，4月2日佯攻息烽，前鋒逼近貴陽，蔣介石大為著急，急調滇軍到貴州增援。紅軍派一部兵力東渡清水江，佯作東進湖南。蔣介石怕紅軍去與紅2、6軍團會合，急令中央軍和湘軍、黔軍堵住紅軍不讓其東出湖南。不料紅軍主力在貴陽城下虛晃一槍，即迅南下，乘雲南兵力空虛，從4月10日起連克定番（今惠水）、廣順（今長順）等縣城，16-18日在貞豐縣的白層渡過北盤江佔領貞豐、安龍、興仁等縣，23日進入雲南，隨即佔領平彝（今富源）、羅平。 27日連克白水、曲靖、沾益、馬龍，前鋒逼近昆明。國民黨雲南省主席龍雲趕緊調兵防衛昆明。紅軍趁金沙江兩岸空虛，決定迅速渡過金沙江，轉入川西消滅敵人，建立起蘇區根據地。軍委派劉伯承率領幹部團直去祿勸縣皎平渡。周恩來親自到干部團了解情況，作了佈置。同時決定紅1軍團奪取龍街，紅3軍團前往洪門渡佔領渡口。
莫文驊曾經講過搶渡金沙江的情況：
4月29日那天，幹部團前進到離天險金沙江280裡的彝民地區，接到中革軍委命令，要幹部團“五一”奪取金沙江。 30日，一天走了100裡，半夜起來繼續走，一天一夜走了180裡，金沙江已映入眼簾，波濤洶湧如萬馬奔騰，真是“浩浩長江水，莽莽向東流”。隊伍迅速接近河邊，那裡正橫著兩隻小船，可以容30個人，於是先渡過去一排人。在河邊上捉住了60多個國民黨兵。兩隻小艇一日夜只能渡1300多人，於是又分頭找船，結果弄來了6條船，撐船工人紛紛替紅軍撐船，使得紅軍渡河成功。幹部團渡江到北岸後，接到命令佔領離河岸20多里的通安，於是留一個連維持渡河秩序，其餘攻向通安。經過交戰，結果敵人傷亡遍地，被俘600多人，裡邊還有一個團長。這時方才得知通安敵人有兩個團，內有副師長一人。通安戰鬥，開闢了中央紅軍北渡金沙江天險的道路。從數量上說，搶渡金沙江的先頭部隊只有80人左右，參加通安戰鬥的也不過400條槍。
5月4日，周恩來渡江，同毛澤東、朱德、劉伯承一起指揮紅1、3、5軍團於9日全部渡過金沙江。紅9軍團也在雲南巧家過江。至此，紅軍終於擺脫了幾十萬國民黨軍隊的圍追堵截。
5月12日，周恩來參加在會理郊外召開的中央政治局擴大會議，在會上批評了林彪要求撤換毛澤東軍事指揮的意見。
24日，紅軍佔領大渡河邊上的石棉縣安順場。安順場是大渡河邊的一個渡口，這裡同金沙江一樣，架橋是不可能的。金沙江水流湍急，不可能坐船成直角渡江；在安順場渡大渡河，船一定要順水沖成斜角才能渡過，來回要一個小時才能渡一次，而當時只有一條船。渡河點河水波濤洶湧，對岸有敵軍一個營據守，火力封鎖。清朝同治二年四月，也就是陽曆5月間，太平天國翼王石達開率太平軍幾萬人到達安順場，渡河未成，全軍覆沒。蔣介石希望紅軍到這里後，成為“石達開第二”。
紅軍到達安順場後，就憑這一隻木船，17個勇士在洶湧波濤中搶渡成功，攻占了對岸。 26日下午，周恩來等中央領導人趕到安順場，看見大渡河水流太急，雖然此時已有四隻小船，但一天只能渡一團多人，於是決定紅軍分左右兩路：聶榮臻、劉伯承率紅1軍團第1師和乾部團循大渡河左岸；林彪率紅1軍團指揮部、紅2師主力和紅5軍團循大渡河右岸，上溯300裡，搶奪瀘定橋。 29日，紅1軍團第4團第1營第2連22名戰士在連長廖大珠率領下佔領瀘定橋，到6月2日，紅軍全部過河。
強渡大渡河後，國民黨在後面复佔瀘定橋。紅軍繼續北上，在天全河擊潰敵楊森部6個旅的堵截，7日占天全，8日占蘆山，突破敵軍的蘆山、寶興防線。接著，翻越海拔4000多米，終年積雪，空年稀薄，道路險峻的夾金山。夾金山位於寶興縣西北，懋功南面，茂州、理縣西南，每天下午都大雪紛飛，山下是夏天，紅軍只穿一身單軍衣，山上則是嚴冬，紅軍上山前既不可能補充衣服，也不可能發點酒，只由各連燒些辣椒開水每人喝一碗。許多紅軍戰士犧牲了，永遠留在了這裡。
6月12日，紅1方面軍先頭部隊翻越夾金山，到達懋功（今小金）的達維，和紅四方面軍的先頭部隊李先念部會師。 16日，周恩來和毛澤東、朱德等也翻過夾金山抵達維。達維是藏民區。在達維休息一天后，就到懋功，與在懋功的紅四方面軍第30軍會合。晚上，開了紅一、四方面軍幹部聯歡會。
紅軍在懋功，東邊控制了由灌縣進懋功的要道巴郎關，南邊控制了由天全、寶興進懋功的夾金山，抗擊兩面追來的川軍。因而能夠休息幾天，進行整頓。 16日，周恩來和毛澤東、朱德、張聞天致電紅四方面軍領導人說：“今後我一、四方面軍總的方針應是佔領川陝甘三省，建立三省蘇維埃政權。”並指出以懋功為中心的地區、大渡河西岸和西康（當時的西康省，為今四川西部、西藏東部地區）“均深山窮谷、人口稀少，給養困難”，“因此，邛崍山脈區域，只能使用小部隊活動，主力出此似非長策”。
6月20日，周恩來和毛澤東、朱德、張聞天致電張國燾，請“立即趕來懋功，以便商決一切”。但是張國燾推託不來。當時張國燾的口號，一是向南，“直取成都，出長江，打到武漢去”；一是西進西康、青海、新疆。認為不同意他的這種主張就是右傾，就“應當嚴厲反對”。為了統一戰略思想，中共中央政治局決定6月26日在兩河口開會。周恩來等離懋功到達兩河口。
6月25日，周恩來在兩河口出席了紅一、紅四方面軍會師大會，並會見了張國燾。張國燾問周恩來，紅一方面軍現在還有多少兵力？周恩來因張國燾也是中央負責人之一，當然實言相告說，大約還有3萬人。張國燾聽了以後，自恃紅四方面軍現在有8萬兵力，對中共中央的態度就立即變得強硬起來，並且說紅四方面軍準備西去。
6月26日，中共中央在懋功縣兩河口開政治局會議，集中討論這個問題。參加會議的有朱德、周恩來、毛澤東、劉伯承、王稼祥、張聞天、博古、劉少奇、凱豐、鄧發、林彪、彭德懷、聶榮臻、張國燾、林伯渠、李富春，共16人。
會議首先由周恩來作目前戰略方針的報告。他回顧了紅一方面軍撤離蘇區以後的轉戰經過，圍繞目前行動方針問題，論述了在松潘、理縣、茂縣一帶不利於建立根據地，必須北上到川陝甘建立根據地的理由：（一）川陝甘地域寬大，利於機動；松潘、理縣、茂縣地域雖大，但道路狹窄，利於敵人對我封鎖，我卻不易反攻。 （二）川陝甘群眾條件好，人口較多，對兩方面軍擴紅工作有利，而鬆、理、茂加撫邊一帶，人口只有20萬。 （三）松、理、茂一帶糧食缺少，有些地方甚至糧食還不能自給，草原牛羊也有限，生活習慣也不適宜。另外，敵人尚在阻截、封鎖我們，欲陷我於松、理、茂地區，倘我果真深陷於此，便沒有了前途。因此，必須迅速前進，向東向南都不可能，應向岷山山脈（四川北部與甘肅相鄰的大山脈）以北發展，爭取這一地域。
毛澤東發言同意周恩來的報告。他提出五點意見：（一）中國紅軍要用全力到新的地區發展根據地。在川陝甘建立根據地，可以把創造蘇區的運動放在更加鞏固的基礎上，這是向前的方針。 （二）我們的戰爭性質不是決戰防禦，不是跑，而是進攻。根據地是靠進攻發展起來的。我們翻過山去戰勝胡宗南，佔取甘南，迅速向北發展，以建立新的根據地。 （三）應看到哪些地方是蔣介石製我命的，應先打破它。我須高度機動，這就有走路的問題，要選好向北發展的路線，先機奪人。 （四）集中兵力於松潘方向，如攻松潘，今天決定，明天就須行動。這里人口稀少，天冷，衣食困難，應力爭在6月突破，經松潘到決定的地區去。 （五）責成常委、軍委解決統一指揮問題。
朱德也發言同意周恩來的報告，說：背靠西北、面向東南這一總的戰略方針應該決定下來。要迅速打出松潘，進占甘南，打敗敵人，建立根據地。要調動敵軍在野戰中消滅之。
會上，彭德懷、林彪、博古、王稼祥、劉伯承、聶榮臻、凱豐、劉少奇、張聞天等都發言，一致同意周恩來報告中提出的北上方針，認為當前最關鍵的是從松潘打出去。張國燾在會上也發了言，口頭上也表示同意北上的戰略方針，到川陝甘建立根據地。
最後，會議“全體通過周恩來的戰略方針，政治部作訓令；政治局寫一個決定”。
28日，中央政治局作出《關於一、四方面軍會合後戰略方針》的決定，指出：我們的戰略方針是集中主力向北進攻，在運動戰中大量消滅敵人，首先取得甘肅南部以創造川陝甘蘇區根據地。為了實現這一戰略方針，在戰役上必須首先集中主力消滅與打擊胡宗南部，奪取松潘並控制松潘以北地區，使紅軍能勝利地向甘肅前進。大、小金川流域在軍事、政治、經濟條件上都不利於大部紅軍的活動與發展。可以留下小部分力量發展游擊戰爭，使這一地區成為川陝甘蘇區的一部。
紅一、四方面軍會合後，國民黨軍隊的部署情況是：蔣介石估計紅軍可能入西康、青海或者北上陝甘，同時也要防紅軍向東，所以集結了川軍主力劉湘、孫震、李家鈺等部約90個團兵力，固守江油、汶川一帶；用胡宗南部27個團固守甘肅文縣和四川松潘、平武、江油地區；用楊森、鄧錫侯所部約50個團由寶興、大川、牛頭山嚮紅軍方面築壘推進；用劉文輝、李抱冰約15個團在康定、丹巴、瀘定地域築壘並扼守大渡河。另外，用薛岳部向四川綿陽集中，郭勳祺部在新津集結，以策應岷江東岸。同時任於學忠為川陝甘“剿匪”總司令。這些部署，其意圖就是阻止紅軍進入甘肅或東渡岷江，也防堵紅軍向南复渡大渡河，亦即利用川北的廣大荒原，封鎖和圍困紅軍，使其滅亡。
鑑於蔣介石的上述部署，紅軍為了不被困死，必須迅速北上，首先要消滅松潘地區的胡宗南部，控制松潘以北和東北的通道，以利向北作戰。 6月28日，中革軍委發出了《關於進攻胡的戰役部署》。 29日，又發布了松潘戰役計劃。張國燾開始也表示“同意打松潘”，還說“松潘佔後，平武、南坪就好打了”。但是，當胡宗南集中10個團以上的兵力於松潘時，張國燾卻畏懼不前。 29日，他違背中央決定，提出“一方面軍南打大砲山，北取阿壩，以一部兵力向西發展；四方面軍北打松潘，東扣岷江，南掠天（全）蘆（山）灌（縣）邛（崍）大（邑）名（山）”的四面出擊的錯誤主張。由於張國燾的拖延和反對，松潘戰役計劃未能實現。
6月29日，中共中央召開常委會議，決定張國燾任中革軍委副主席。但是，張國燾並不滿足，想攫取中共中央的更大權力。他提出“我軍宜速決統一指揮的組織問題”，表示要“充實總司令部”，要任總政委。他鼓動一些人向中央要職務，如陳昌浩在7月中旬連續致電中央，表示“職意仍請國燾任軍委主席，朱德任前敵指揮，週副主席兼參謀長”，並要“給軍委獨斷決行”的大權。為了顧全大局，團結張國燾北上，周恩來願意辭去紅軍總政治委員一職。 7月18日，中共中央常委會決定，由張國燾任紅軍總政治委員，周恩來調中央常委工作，在張國燾尚未熟悉工作前暫由周恩來協助；陳昌浩參加中央軍委常委。張國燾在會上提出要將紅四方面軍一批人增加為中共中央委員，會議沒有同意。
紅軍喪失了進攻松潘的有利時機後，必須另找途徑迅速北上。 8月3日，紅軍總部製定了《夏洮戰役計劃》，改為“攻占阿壩，迅速北進夏河流域”。 4～6日，中共中央在沙窩召開政治局會議。當時政治局委員共有8人，張國燾要再增加四方面軍幹部9人為政治局委員，遭到會議拒絕。會議最後作出了增補3名正式中央委員、兩名政治局委員、兩名候補中央委員等組織決定，並決定恢復紅一方面軍總部，由周恩來任紅一方面軍司令員兼政治委員。
沙窩會議後，中共中央和中革軍委決定紅一、四方面軍混合編組，分左右兩路北上。右路軍以紅一方面軍的紅1、紅3軍（即原紅1、3軍團）和四方面軍的紅4、紅30軍組成，由毛澤東、周恩來等中央領導人率領，以徐向前為總指揮、陳昌浩為政委、葉劍英為參謀長，北進向班佑、巴西地區開進。左路軍以紅四方面軍的紅9、紅31、紅33軍和紅一方面軍的紅5（即紅5軍團），紅32軍組成，由紅軍總司令部率領，以朱德為總指揮、張國燾為政委、劉伯承為參謀長，向阿壩地區開進，到阿壩後東進到班佑同右路軍靠攏，然後向甘南齊頭並進。
自從長征開始以來，周恩來一路上十分辛勞。每到駐地，就叫人架起電線，接收各軍團的電報，掛起地圖觀察和抉擇行軍、作戰的路線。等情況匯齊後，經過分析研究，和中央其他領導人商定，然後起草作戰命令，下達行軍路線，睡覺時往往將近黎明。遇有緊急情況時，常常徹夜不眠，白天又要同大家一起行軍。由於糧食缺乏，他同大家一樣吃野菜和青稞，終於積勞成疾，到8月上旬，連續幾天一直發高燒，不能進食。醫生檢查後確診是肝炎，已變成阿米巴肝膿腫，急需排膿。但是在當時環境下無法消毒，不能開刀和穿刺，只能用治痢疾的易米丁，並從高山上取來冰塊冷敷在他的肝區上方。同時把因病編在休養連的鄧穎超調來照料。周恩來睡在木板床上，一直昏迷不醒，鄧穎超就在地上鋪了點稻草，睡在一旁照看。靠著冰塊局部冷凍，周恩來逐漸清醒過來，後來排出了半盆綠色的膿，燒慢慢退下來，才發現鄧穎超在他身邊。
這時候，軍情緊急。 8月19日，中共中央政治局開會研究常委的分工，決定毛澤東分工負責軍事。 20日，中共中央在毛兒蓋召開政治局會議。周恩來因病沒有參加。會上，毛澤東首先作報告，再次強調北上創建根據地的方針，並指出紅軍到達夏洮流域後，應向東向陝甘邊界發展。會上大家同意這個方針。
8月21日，右路軍開始北進過草地。草地一望無際，都是絨密的青草，氣候惡劣，天天下雨，水流滿坑遍野，有些地方三四十里水深及膝，猶如澤國。水呈淤黑色，發出陣陣腐臭氣味，喝了立刻肚子發脹，甚至脹而致死。地質面硬而下軟，因為地面長滿青草，草根互相聯結，草叢下河溝交錯，泥濘不堪，人走在草上就會擺動，必須小心翼翼，輕輕踏步，一不留神就會陷入泥中。地面下的淤泥鬆而且黏，人和騾馬一陷入其中，就不易掙扎出來，越陷越深，甚至遭滅頂之災。許多幹部戰士在此惡劣的環境中長途跋涉，缺吃少穿，體質已十分虛弱，犧牲在這草地中。紅軍在草地行軍，沒有固定的道路，全靠自己開闢，認准北方，向北前進。
周恩來隨紅3軍過草地，他連續幾天發高燒，沒有吃東西，身體異常虛弱，根本不能行走。看到這個情況，彭德懷果斷地說：“抬”。他要紅3軍參謀長蕭勁光組織擔架隊，把周恩來等領導同志抬出草地。擔架隊組成後，在1925年東征中曾任周恩來副官的陳賡自告奮勇擔任隊長。兵站部部長兼政委楊立三堅持要親自和戰士一起抬周恩來的擔架，艱難地走過了草地，磨破了雙肩，自己也累病倒了。周恩來自己無法走，心中很難受，多次想掙扎著走下擔架來又做不到。幾十年後他仍念念不忘這段革命情誼，50年代楊立三去世時，時任國務院總理的周恩來，一定要親自給楊立三抬棺送葬。
胡宗南發現紅軍北上後，即令第49師於8月27日向包座急進，會同在上下包座地區的獨立旅堵截紅軍。 8月底，已經北出草地的右路軍與敵軍激戰，殲敵軍一個師共5000多人，繳槍1500支，完全佔領上下包座。這是紅一、四方面軍會合後的第一次重要戰鬥。至此，紅軍北出甘南的門戶已經打開，胡宗南的主力部隊遠在千里之外，甘南敵軍不多，碉堡封鎖線尚未築成，從下包座到甘肅的西固、岷州只有五六天路程，沿途是漢人區，路寬、糧多、房多，如果左路軍能迅速靠攏過來，紅軍集中向東北開進，將能打開新的局面。
這時，左路軍也已經過了草地，到達阿壩地區。但是，到阿壩後，張國燾又對北上發生動搖。 9月2日，他致電中央，說什麼“噶曲河水漲，上下30裡均無徒涉點”。 3日，他又致電中央，公然反對北上方針，決定南下，說什麼“茫茫草地，前進不能，坐以待斃”，“決定明晨分三天全部趕回阿壩”。還說，再北進，不但時機已失，恐也多阻礙，要右路軍也南下“回擊松潘敵”。
9月6日，周恩來隨紅3軍在阿西，得知在甘肅南部的國民黨軍只有新編第14師師長魯大昌的一部，於是和彭德懷、李富春告知紅1、3軍休整幾天，並致電在前面的紅1軍集中在俄界，向羅達偵察。 8日，中共中央政治局委員都來周恩來住處開了一次非正式會議，到會的有毛澤東、周恩來、張聞天、博古、徐向前、陳昌浩、王稼祥。會議分析了南下、北上的利弊。周恩來和毛澤東都認為只有北進才有出路。陳昌浩表示南下要再走草地，不好，建議力爭左右兩路軍一道北上，如果張國燾堅決要他回去，他主張南下。會議經過討論，決定7人聯名答复張國燾，指出：目前紅軍行動是處在最嚴重關頭，左路軍如果向南行動，則前途將極端不利，希望左路軍補充糧食後，改道北進。
9日，張國燾從阿壩致電徐向前、陳昌浩並轉周恩來、洛甫、博古、毛澤東、王稼祥，仍堅持南下。這天，他背著中央另電陳昌浩要他率右路軍南下，企圖分裂和危害黨中央。由於陳昌浩正在作報告，電報先到了右路軍參謀長葉劍英手裡。葉劍英看後覺得事關重大，藉機到毛澤東住地給毛澤東看了。毛澤東感到情況緊急，立即與洛甫、博古等磋商，一致認為等待張國燾率左路軍北上不僅沒有可能，而且會招致不堪設想的嚴重後果，當即到紅3軍駐地與周恩來、王稼祥召開緊急會議。會議確定中共中央和紅1、紅3軍立即北上，脫離險境。
10日清晨，中共中央率紅1、3軍北上。周恩來率領後梯隊出發，途中製止了前來追趕想動武的紅四方面軍同志，保護了紅一方面軍幹部危秀英等脫險，然後經阿西於11日到達俄界。在阿西時，中共中央政治局致電陳昌浩、徐向前，令他們率紅4、30軍跟進，並規定以後右路軍統歸中革軍委副主席周恩來指揮。 12日，中共中央在俄界召開了政治局擴大會議，決定以紅1、3軍組成中國工農紅軍陝甘支隊，司令員彭德懷，政治委員毛澤東，並成立由彭德懷、林彪、毛澤東、王稼祥、周恩來組成的五人團進行軍事領導。 17日，紅軍攻克甘南門戶、號稱天險的臘子口。 27日，周恩來出席在榜羅鎮召開的中共中央政治局常委會議。會議決定陝甘支隊向陝北蘇區行進，和當地紅軍會合。
紅軍到達甘南，這里人煙稠密，物產豐盛，各個伙食單位都買到了羊肉、麵粉、鹽、油，這同雪山草地吃野菜青草，幾個月不嘗油、鹽相比較，真是大不相同了。到了哈達鋪，休息兩天，這裡的物價便宜。總政治部特別提出口號：“大家要食得好。”這個新奇的口號傳遍了整個部隊。各個連隊伙食單位都宰雞殺鴨，屠豬宰羊，每天三頓，每頓三葷兩素。戰士們喜氣洋洋，不約而同地說“過新年啊！”
榜羅鎮會議後，陝甘支隊作好了去陝北的政治動員和物資準備。 29日，中央中共率紅軍分三路北上，翻過六盤山，通過回民區，穿過國民黨軍的兩道封鎖線。 10月7日在固原縣青石咀消滅來犯的東北軍何柱國部騎兵一部，繳獲敵馬百餘匹。紅軍從此有了自己的騎兵部隊。 19日，到達陝甘蘇區的吳起（今吳旗）鎮，並擊潰尾追而來的敵軍騎兵2000餘人。 10月22日，周恩來出席在這裡舉行的中共中央政治局會議，會議決定黨和紅軍今後的戰略任務是建立西北的蘇區，領導全國的革命。至此，紅一方面軍主力完成了歷時一年、縱橫十餘省、行程兩萬五千里的長征。
陝甘支隊在吳起鎮短期休整後，10月底經保安東進，於11月初在甘泉附近同紅15軍團會合。 11月3日，中共中央政治局召開會議，研究常委的分工問題。會前，張聞天有一個考慮：軍事方面由毛澤東負責，周恩來負責組織局的工作。會上王稼祥提出，周恩來從事軍事工作有經驗，毛澤東也支持周恩來從事軍事工作，提出主要仍由周恩來負責，自己當副手。周恩來表示：個人願意做軍事工作，但領導不必更換，由毛澤東任主席。最後，會議決定成立中華蘇維埃西北革命軍事委員會（實際即中革軍委），毛澤東為主席，周恩來、彭德懷為副主席。從此以後，毛澤東與周恩來這兩位偉大的軍事家一直密切合作，互相配合，周恩來協助毛澤東指揮軍事，決胜千里之外，直到取得中國革命的勝利。