1949年4月20日，解放軍開始橫渡長江，24日南京解放。 29日，吳宓於慌亂中作別風景秀麗的珞珈山，由漢口乘飛機到重慶，“初意本欲赴成都，在川大任教授而在王恩洋主辦之東方文教學院講學，但因行途不便，遂止於渝碚，而在私立湘輝文法學院任教授，並在梁漱溟主辦之私立勉仁文學院講學。此時，宓仍是崇奉儒教、佛教之理想，以發揚光大中國文化為己任”。 11月30日，重慶解放，為中央直轄市與西南軍政委員會（大區）駐地。 1950年4月，吳宓任重慶沙坪壩四川教育學院外文系教授，兼任重慶大學外文系、北碚相輝學院、勉仁學院教授。同年10月，四川教育學院與國立女子師範學院奉命合併建立西南師範學院，吳宓與方敬、賴以莊、郭豫才等七人為院務委員會委員。歷史進展至此，吳宓後半生的生死榮辱，就緊緊地和這個新組建的西南師範學院捆綁在了一起。
1952年，“思想改造運動”在全國展開，吳宓踴躍參加，並於7月8日在重慶《新華日報》發表《改造思想，站穩立場，勉為人民教師》長文，委婉地表達了自己一直堅守的文化觀，並放言：“中國即使亡於日本或任何國家，都不足憂，二三百年後中華民族一定可以恢復獨立驅除異族的統治，但若中國文化滅亡或損失了，那真是萬劫不復，不管這滅亡或損失是外國人或中國人所造成的。”此文後由《光明日報》轉載，於全國文化教育界轟動一時。同年10月，西南師範學院在院系調整中擴大建制，並從沙坪壩遷往重慶北郊縉雲山麓的北碚。吳宓自此定居北碚，後半生的一切愛恨情仇、悲歡離合都將在這裡展開。
此時的吳宓尚有點天將降大任於斯人，沾沾自喜的感覺，認為：“四川（西南）學生一樣聰敏好學，而需要一位西洋文學通博詳實而又授課講解認真且得法之好教授乎？目前具此資格者在重慶（在西南地區）實只有宓一人，是故為國家計，真應遣派宓駐此地區。”怀揣這樣一種悲天憫人的文化情懷，以中國文化托命之人自承的吳宓，在新的時代大潮中，精神亢奮地在各種會議場所大呼小叫高嚷“我是一塊磚，走到哪裡任黨搬”之時，又交了桃花運，重慶大學法律系一名叫鄒蘭芳的學生暗戀上了他，儘管吳宓已是60歲的老人，面對這個20多歲純情少女的示愛有點不好意思，但小鄒很嚴肅認真地告訴說，當今時代天底下最帥的帥哥，就是一代情癡吳雨僧，表示從此之後，生是吳家的人，死是吳家的鬼，非吳不嫁。吳氏聽罷，自是感動不已。 1953年，吳宓與鄒蘭芳鑽入花燭綻開的洞房，結成了百年之好。可惜百年尚未到來，僅過了兩個春秋，小鄒就不幸病逝，未留子嗣，吳宓後半生短暫的婚姻生活就此結束。對漸入老境的吳宓而言，這場戀愛與婚姻，似是曇花一現，又像大夢一場，其間的痛苦多於幸福。小鄒死後，吳宓復入孤苦零丁的老年單身漢行列，直到死去，未結姻緣。
1955年，西南師院外語系取消帝國主義的英語專業，改設社會主義老大哥蘇聯的俄語，吳宓雖精通英、法、德、拉丁語等歐美語系，但偏偏不懂俄語，身價暴跌，只好由外語系調任歷史系世界古代史教研室講授世界史。此時的吳宓仍滿含熱情把身心投入學校建設和教學研究中，見學校圖書館藏書不豐，特別是稀缺的古舊書更少，便致函北京的親屬，把戰前藏於其家中的一千餘冊書籍寄往重慶，無條件贈與西南師範學院圖書館。這批書中，其中多數是難以在市面上購到的好書，一部分為罕見的善本、孤本，甚至吳宓留學美國時購買的外文書籍。也就在這一年，吳宓沒有登台講課，僅參加各種學習，其內容包括批胡適、學辯證唯物主義、自我檢查與批判、工會組織生活、學習憲法等，搞得苦不堪言。對此，吳在日記中載道：“近半年來宓未作詩，少讀書，惟碌碌於上列十事，開會、聽講、撰公文、填表格，故身勞而心苦，至乃每日無時休息，每夕不外出散步，朋友書信斷絕不復，詩不作，更不親聖賢典籍、古典名著，於是志愈摧、氣愈塞、情愈枯、智愈晦、神愈昏、思愈滯，而身愈瘦、肢愈弱、目愈眩、發愈白、容愈蹙、膽愈怯，尚不足為重輕者矣！”
1956年，全國高校進行工資普調與教師定級，西南師院評審組一致評吳宓為一級教授，但吳連寫二信堅辭，提出只要三級，並云：“共產黨對宓太好了，宓怎能提過高的要求呢！”據知情者說，吳宓之所以如此高調對待此事，是暗中受了高人指點，其主題一是謙，二是避。謙是天生固有的謙虛性情和文化良知；避是避校內共產黨出身的年輕幹部，彼輩都在二級以下，吳宓怕在個人利益問題上，超過這些不學無術但整人有方的掌權者，招致忌妒，引來禍端。後經民主黨派人士曹暮樊（原勉仁學院同事）勸說，遂定為二級教授，月薪272。5元。吳宓尚來自奉甚儉，衣食住用甚為儉樸，到手的工資大部分長期用於資助親朋和困難學生，定級後的工資分配情形依然如故。為表示自己積極上進，吳宓經常公開講一些“願終老余年，報共產黨於萬一”之類迎合時尚的話語。只是吳宓並不善政治辭令，常常弄巧成拙，有一次在政治學習會上，吳慷慨激昂地表態道：“宓在舊中國生活了幾十年，國民黨是我的親媽，共產黨是我的後母，我的親媽死了，我的後母對我很好，超過我的親媽，我更愛我的後母。”此番不倫不類的蹩腳比喻，先是引起一陣竊笑，繼之惹怒了台上端坐的那些以共產黨為親媽、且“用乳汁哺育了我”的領導，吳宓遭到一頓痛斥，灰頭土臉地退出會場。
1957年1月，在重慶市教育工會主辦的敬老會上，吳宓再次有點不識時務地坦陳與中央高層意見相左的言論，公開反對廢除正體漢字和使用簡體字。同年6月，根據中央“引蛇出洞”的“陽謀”，重慶市高校、文化系統展開“大鳴大放”等行動，一些“牛鬼蛇神”紛紛出洞，各抒己見。據6月3日《重慶日報》報導，西南師範學院的外語系熊正倫、秦蔭人，歷史系吳宓、孫培良，教育系郝慶培、鄧胥功，地理系王鍾山等教師，“在發言中，一致主張高等學校仍然應當實行黨委領導制，但須克服缺點，擴大民主”。而“吳宓認為學校還是要用黨委領導制，但他主張實行在黨委領導下的院長負責制，使院長職權分明，名實一致。吳宓和郝慶培都主張在學校設立學術委員會，負責評級、升級等、審查論文、辦理學報等”。想不到十幾天后，中共開始收網，出洞的“牛鬼蛇神”基本盡數裝入網中，作為“右派分子”和人民的敵人接受革命群眾的批鬥。短短幾日，西南師院揪出的“右派分子”多達612人，如此驚人的數字幾乎居全國高校之首。落入圈套的吳宓終於回過味來，對自己的命運和國家民族前途痛心疾首。從這一時期的吳宓日記中，可見出他對當時的社會形勢、天命人事的分析評判以及內心的恐懼與痛苦：
1957年6月24日：“此次鳴放與整風，結果惟加強黨團統治與思想改造，使言者悔懼，中國讀書人之大多數失望與離心，而宓等亦更憂危謹慎與消極敷衍而已”。
6月28日：“昨接龢六月二十一日函，有云，'近讀夏侯湛《東方朔畫贊》，潔其道而穢其跡，清其質而濁其文。人間何世，其用心亦良苦矣。'後之讀宓日記者，可知宓近來每日費時費力於何等事。讀書且不能，遑言著作？自適且不能，遑言益世？犧牲一切，放棄百事，只辦得全身苟活免禍，以獲善終。而已。”
7月3日：“今晚聞豫言，今日下午4：30本校民盟會中，蕭華清宣稱，澄等之罪甚重，勞動改造仍不足蔽辜，云云。”（南按：豫，指郭豫才，歷史系教授、系主任。蕭華清是1925年加入中共的老黨員，時為重慶市政協副主席、民盟中央委員、民盟重慶市委主任委員。澄，指的是民盟西南師院支部負責人、師院副教務長、歷史系教授李源澄，因此時民盟已被視為“章羅同盟”，作為民盟負責人之一的蕭華清差點被打成“右派”，只因其與中共重慶市委書記任白戈有師生之誼，任氏出面保他過了“反右”關。對於這位已倒霉的下屬李源澄，蕭華清自然要以批判的態度來“劃清界限”。）7月4日：“此次知識分子被謚為右派，一網打盡。其存心者伈伈伣伣，苟合取容。無學、無才、無德而陰狠忌刻，又謅諛逢迎，如今西師中文系、外語系、教育系、歷史系主任之魏、趙、普、郭諸君者，皆固位得志，而肆行報復矣！”“早寢，而以終日參加此運動，神經受刺激過度，久久不成寐。”
7月7日：“上午复閱並整理五至六月'鳴放'期中之《重慶日報》，尋其議論之踪跡，則今日被罪斥之右派分子，如鳥之始出巢，弋人早彎弓張網以待矣。”
7月11日：“連日開會，宓雖未受檢討，且少發言，亦已極昏倦，夜遂失眠。神經受刺激太多，耳鳴不止。”
7月12日：“晨閱昨報，凡鳴放中略抒感憤不平者，悉為罪人矣。此次鳴放及反擊右派，只為偵察不軌，剷除異己，並堅定全國知識分子之社會主義立場，加強其思想改造而已，整風徒託辭耳。即如本校中文系之腐敗與改良辦法，樊既以獲罪，誰敢復言之耶？”
7月22日：“今夕聞賴公言，昨遇委夫婦見告，澄已得瘋疾，見委亦怒斥之曰：'汝亦來打擊我乎？'嗚呼，經此一擊，全國之士，稍有才氣與節概者，或瘋或死，一網打盡矣！”（南按：指李源澄被鬥瘋。委，即李源澄之弟李源委，時在西南師範學院圖書館工作）8月10日：“連日校內獲罪者益多，如總務長葉誠一，圖書館職員侯文正，其父叔兄均誅戮，本人以多言得咎。史三學生賴澄，已奉電回校皆成為右派分子。宓細察此次定罪之徑路及範圍，要以全國各地章、羅之黨羽、民盟之活動為主；故在西師，以澄為中心首犯，若……等，皆視為澄民盟活動之謀逆從犯。”
當此之時，作為民盟西師負責人的李源澄，並未像西師其他一些“右派”如董時光（教育系講師，後死於勞改地）、陳東原（教育系教授）、羅容梓（教育系教授，後死於“文革”中）、孫銘勳（中文系教員，後死於大饑荒）那樣有過激烈的“鳴放”言論，但仍被網羅於密網被打成“右派”而折騰成一個胡言亂語的瘋子。在這個足以籠罩整個中國天空大地的天羅地網中，吳宓自是學校當局、特別是他所在系的頭頭們早就想捕獲的一條“大蛇”，只因在鳴放中途吳宓有些警覺，加之受到一位不願透露姓名的世外高人指點，遂利用群獸合圍、爭搶骨頭，直至為分功行賞、老鼠動刀——窩裡反——的短暫空隙，左躲右閃突出重圍，成為一條漏網之蛇。
僥倖躲過一劫的吳宓，在驚出一身冷汗的同時，也真切地領略到新政權的利害。於是心緒惴惴，蟄伏在草叢中喘著粗氣，瞪著眼睛觀看著學院操場上一批又一批被牽出來批鬥，並不時被打翻在地的“右派分子”。物傷其類，兔死狐悲，從這些“右派分子”所遭受的痛楚，吳宓彷彿看到了自己的未來，悲哀愁苦中四處訪問同事，探聽消息，惶惶然不可終日，但又難以掩飾心中的悲憤與文化良知。 8月16日夜，吳宓在讀《史記·秦始皇本紀》時，悲憤交加地在日記中記下了這樣一段話：
二世元年，趙高曰：“……明主收舉餘民，賤者貴之，貧者富之，遠者近之，則上下集而國安矣。”按近今階級革命以得天下，實亦用此術者也。
8月18日日記中再記：
晚訪新，病臥。 （南按：新，即西師教授。）新述八月十五日下午，經忠、藝、修三人來盤問後，寫就二次檢討書繳入，未知能過關否？ ……新悲嘆，自悔昔在燕京時仰望共產黨之非，而今則無術遠遁，寧願原子彈從天而下，毀滅此無人性、不合理之中國，亦所樂矣！
此處所說的燕京，指北平，或指北伐成功前的北京。所謂自悔如今“無術遠遁”，用在吳宓身上似更切實恰當。據吳宓在“文革”中的交代材料“坦白”，除了1948年放棄赴美講學機會外，1949年2月，“香港大學徵求一位中國學者去作教授（講座），用英語講中國史及中國宗教哲學大要，友人欲以宓薦，且云'必成'。宓即去函阻止”。又，1949年10月，“錢穆在香港，和知友們辦一東亞文學院，寄來章程及課表，以'學術主張及宗旨素同'，力勸宓赴港共事。宓謝卻之。”“快到解放時，宓自己決定，不問禍福如何，我決定不到外國去。”據說傅斯年到了台灣後，曾致函吳宓勸其赴台任教，而吳亦未應允。
當國民黨軍隊被解放軍全部趕出大陸的時候，國門被鋼鐵一樣堅硬厚實的幕布封鎖，藍色的天空罩上了巨網，可謂天網恢恢，疏而不漏。生活在無產階級專政鐵拳之下的各色人等，即使身上插上翅膀也難以越過沉沉的密網流竄到邊境之外，更不可能像狡兔一樣有三個洞窟藏身避難，只有像被堵住老窩的兔子或其他蛇獸，老老實實地等待被捕穫後，或披皮，或開膛，或下油鍋任意處置了。正是曾經有過的諸多前緣和機會，才使包括吳宓在內的一批陷於絕境的自由知識分子，發出瞭如此悲恨交加的哀鳴。只是想像的原子彈沒有從天空落下，而吳宓與他的許多同事卻一步步走向了“自絕於人民”的毀滅之途。
9月29日，吳宓日記載：
“上午8—9時，委來，詳述其兄澄之瘋疾情形……昔1951雪之瘋也（南按：指1951年西師女職員張宗芬在鎮反運動中被疑為“特務”而致瘋），宓猶能挺身而出，為求醫，治之愈，且護其兒，多方援助，不恤人言，不畏嫌疑雪為反革命之妻。今於交久誼深之澄，宓乃不敢至其家一探視，亦不能延蔡醫為之診治，足見今日法網之密，禁令之嚴，亦可見宓之衰老畏怯，見義無勇，自視實毫無人格，有生如死者矣。”
吳宓述及的這位李源澄，於1958年5月，在淒風冷雨中發瘋病重死在床上，時年51歲。李死後，院方將其夫人及女兒送回李的老家四川犍為縣農村務農。而李的遺稿無人收拾，遂皆散失。據說李在一個短暫的清醒之時，將他撰寫的一部《魏晉南北朝史》書稿託付給摯友吳宓，以待將來出版之日。想不到吳宓很快就成了泥菩薩過河——自身難保。而隨著吳宓遭遇的一連串不幸，這部書稿亦不知所踪，徒讓後人空為扼腕。
此時的吳宓已調往中文系，講授古典文學、外國文學等課程。西南師範學院又掀起了“拔白旗”與“開展教育革命運動”高潮，至6月達到鳴放最高峰，在短短的兩週內，全院師生共寫大字報3660142張，平均每天30萬張。就在這個運動的風口浪尖上，吳宓在一次課堂上竟惹下了奇禍。其因是為學生講解“猶……況……”結構和“者……也……”的句式用法，因一時興起，吳脫口說出了兩個例句：“吳宓者，西師之教授也。”“三兩猶不夠，況二兩乎？”同學們聽到如此風趣幽默的句子，禁不住大笑起來，台上的吳宓也得意地吐了下舌頭，露出了孩子般天真的笑容。
這個時候，吳宓和同學們並不知道，暗伏在課堂中的“積極分子”，立即意識到後一個句式隱含的政治內容，一下課即向學校教務處專門負責收集“教學意見”，實際是地下“情治工作”的人員作了秘密匯報。此時中國大陸經濟陷入困境，物資日益匱乏，遍布中共控制區的大饑荒已經來臨，成千上萬的人被活活餓死，各機關、廠礦、企業、學校的工作人員實行配給制，糧油定額不一，但都難一吃飽。吳宓心有所感，順口而出佳句。想不到這一句式被學校當局認為是惡毒攻擊黨和社會主義路線，吳宓受到校領導的嚴厲批評，責令其第二天在課堂上向學生公開檢討，吳宓自是戰戰兢兢地一一照辦。自此之後，吳宓的“三兩猶不夠”作為經典的“罪證”，成為歷次運動中革命群眾批鬥的靶子。為防止吳氏繼續在講台上藉機“放毒”，學校領導將其當做“白旗”拔掉，不再為學生開課，只偶爾讓其輔導一下中文系和外語係兩三個立場堅定的青年教師。
1959年1月，《西南師範學院學報》發表了中文系學生撰寫的長篇戰鬥檄文——《批判吳宓先生在“外國文學”教學中的封建階級、資產階級學術思想》。文章認為吳宓在課堂教學中宣揚資產階級的“人性論”、“天才論”、封建迷信“有神論”，嚴重的“厚古薄今”和“煩瑣的考證”。這一切散發著“毒氣”的“論”，作為吳宓的一大罪證，像擺脫不掉的影子一直伴隨終生，直到死去。