公元222年，劉備在猇亭大敗，逃到白帝城後，憂憤成疾一病不起。第二年，劉備召諸葛亮到永安宮安排後事，這就是歷史上有名的“永安託孤”。
永安託孤將蜀國政權分為兩個階段，第一個階段以劉備為領導人，第二個階段以諸葛亮為核心領導人。諸葛亮趕到永安後，劉備躺在病榻上對他說：“君才十倍曹丕，必能安國，終定大事。若嗣子可輔，輔之；如其不才，君可自取。”就是說，先生您的才能十倍於曹丕，一定可以安邦定國，完成我們的大業。如果我的這個兒子可以輔佐，請您輔佐他；如果他不中用，請您自行其是。諸葛亮當時淚流滿面地說：“臣敢竭股肱之力，效忠貞之節，繼之以死。”就是說，臣一定會竭盡全力，忠貞不貳地報效陛下，直至獻出我的生命。劉備又要求劉禪，要像對待父親一樣對待丞相。
關於永安託孤，歷史上向來有不同的看法。陳壽便認為劉備完全信賴諸葛亮，這種境界是古今君臣關係的最高典範。也有人質疑說，劉備的“如其不才，君可自取”這句話並非出自真心，劉備對諸葛亮心懷猜忌，但又不得不託孤於他，於是說出這樣的話，把諸葛亮逼到沒有迴旋的餘地，不得不至死效忠。到底是君臣信任的典範，還是厚黑學的先例，這是一個仁者見仁、智者見智的事情，何況“君可自取”到底是指讓諸葛亮自代帝位，還是說諸葛亮可以在劉備別的兒子中另選一個作為皇帝，都是一個需要斟酌的懸案。真相依然存在於歷史的深處，每個人都可以提出自己的看法。
公元223年四月，劉備去世，諸葛亮扶劉備靈柩回到成都。五月，17歲的劉禪即位，史稱劉備為先主，劉禪為後主。劉禪登基後，加封諸葛亮為武鄉侯，領益州牧，准許他開府治事。由於蜀漢的地盤基本上以益州為主，所以讓諸葛亮領益州牧，就是將全國行政權授予他。所謂開府就是由諸葛亮建立自己的一套辦事機構，擁有相對獨立的相權。此外，劉禪還說了這樣的一句話：“政由葛氏，祭則寡人。”意思是說，所有的軍政大權都交由諸葛亮，劉禪只負責祭祀天地和先人。
這樣一來，蜀國的所有軍國大事都由諸葛亮處理，劉禪只做名義上的國家首腦，蜀漢政權便進入了一個以諸葛亮為首的新的時期，諸葛亮將要繼續劉備未走完的路。然而這條路注定山高水長，步步艱辛。夷陵大敗不但使蜀漢軍事力量大為削弱，而且導致了內部政局的不穩定。
為了穩定政局，發展生產，恢復經濟，全力對付曹魏，諸葛亮輔政後的第一件大事就是恢復和東吳的聯盟。他於223年派鄧芝出使孫吳，經過談判，孫權斷絕了同曹魏的關係，重新與蜀漢結盟。此後，吳蜀雙方使臣來往不斷。減輕了東顧之憂，諸葛亮得以集中精力整頓內政。
蜀漢政權很特別，它像一杯層次分明的雞尾酒，由三股力量組成。第一股力量是劉備從荊州帶來的人，包括諸葛亮、關羽、張飛等人，是蜀漢的最高階層，掌握著國家的主要權力；第二股力量是劉璋留下的人，比如李嚴等，這股力量居於蜀漢政權的中層；第三股力量是益州土生土長的官員和本地豪族，這股力量處於政權的底層。
這三股力量形成的政權結構當然不會安定，尤其下兩層是不服氣的。劉備兵敗病死白帝城，現在由一個丞相來代行君權，各個階層都各懷心思，眼睜睜地盯著諸葛亮的一舉一動。在這種情況下，諸葛亮只有採取依法治國的原則，法律面前，人人平等，只有用公平公正的法律手段解決問題，才能讓不同階層的人心服口服。
所以在內政上，諸葛亮把嚴明法紀、整頓吏治放在首位。他主持制定了名為《蜀科》的法典和“訓勵臣子”的八條、七戒、六恐和五懼。在執法的過程中，諸葛亮做到公正公平，不論親疏，有罪必罰。雖然法律近乎嚴苛，卻不為人嫉恨。
《三國志》作者陳壽的父親因為犯法，被處以重刑，然而陳壽仍然稱讚諸葛亮法紀嚴明；中都護署府事李嚴和長水校尉廖立違法亂紀被罷官流放，他們兩人聽到諸葛亮去世的消息後，仍然為之痛哭流涕。有人說，諸葛亮的法律太嚴厲，而劉璋善於以恩惠收買人心，讓百姓懷念。諸葛亮針鋒相對地說，治世當以大德，不以小惠。
在治軍方面，諸葛亮同樣注重部隊的法紀嚴明，他說：“有製之兵，無能之將，不可以敗；無制之兵，有能之將，不可以勝。”據《三國志》記載，諸葛亮“立法施度，整理戎旅，……科教嚴明，賞罰必信”，使部隊“戎陣整齊，賞罰肅而號令明”。在諸葛亮的調教下，蜀軍以弱抗強，在崇山峻嶺之中來去自如，“進退如風”，高度的機動力使蜀軍屢屢掌握戰役的主動權。
此外，諸葛亮還精於創作發明新式武器。 《三國志》中又寫道：諸葛亮總攬軍政，“工械技巧，物究其極”。他發明了連弩（能同時發射十支箭的弓箭）、甬袖鎧帽（強弩都射不穿的鎧甲）、木牛流馬（其實木牛是有前轅的小車，流馬類似後世的獨輪車，不是演義中的永動機）。蜀軍的戰鬥力很強，與各種新式武器的運用是分不開的。
諸葛亮深通兵法，他推演兵法，作了八陣圖。由於演義的誇張和後世附會，八陣圖蒙上了一層神秘色彩，其實八陣圖就是古代作戰時用來隱蔽士兵、阻礙敵軍的防禦工事或軍事陣法。由於蜀國多山，軍隊習慣在山林中作戰，一旦北上中原，就很難與魏國的騎兵抗衡。為了提高蜀軍的戰鬥力，諸葛亮將《孫子兵法》中的八陣加以變化，做成了“八陣圖”。八陣圖縱橫各八行，以輜車作為主要掩體，以鼓聲和旗幟指揮軍隊，可以變化許多陣法。蜀國滅亡後，晉武帝還命陳勰“受諸葛亮圍陣用兵倚伏之法”。袁準稱諸葛亮行軍“所至營壘、井灶、圊溷、藩籬、障塞，皆應繩墨，一月之行，去之如始至”。
經過諸葛亮的大力整治，蜀漢出現了“科教嚴明，賞罰必信，無惡不罰，無善不顯，至於吏不容姦，人懷自勵，道不拾遺，強不侵弱，風化肅然”的局面。
劉備東征失敗後，蜀漢的南部地區發生了巨大的變故。益州郡的土皇帝雍闓殺死太守投靠了東吳，並煽動牂柯太守朱褒、越嶲夷王高定等人反叛了蜀漢。諸葛亮在《隆中對》中曾設想“南撫夷越”，把這裡建成劉備集團的統治後方。劉備佔領益州後，諸葛亮就選派善於處理民族關係的將軍鄧芝治理南中，取得了不錯的效果。南中遭逢大亂後，由於劉備才亡，後主幼弱，諸葛亮暫時隱忍未發，做好備農植谷、閉關息民、穩定內政等工作。待得吳蜀聯盟恢復，內部政局穩定，平息叛亂的時機成熟，諸葛亮就在公元225年，兵分三路，進軍南中。
諸葛亮南征時，參軍馬謖為之送行，並建議諸葛亮：“南中的人依仗地形險惡，早已心懷不滿，他們今天被打敗，明天還會反叛，將來您一旦北伐強敵，這些人都將是不安分子。如果將他們趕盡殺絕，既不仁慈，又無法在一時半會兒做到。因此，希望您這次出兵能使他們心服口服，這就是'攻心為上，攻城為下，心戰為上，兵戰為下'。”
諸葛亮採納了馬謖的意見。部隊一到南中，就順利斬殺了雍闓、高定，但孟獲帶領餘部繼續對抗諸葛亮。孟獲在南中很有名望，諸葛亮便決定讓他從心裡歸順自己。他生擒孟穫後，就帶著他觀看自己的軍營。孟獲看後不以為然，笑著說：“以前不知道你們的虛實，因此兵敗被抓，現在看來也不過如此嘛。只要您放我回去，我肯定能報仇。”諸葛亮也笑了，當即釋放了孟獲。
就這樣，孟獲接連和蜀軍打了七回，回回被諸葛亮活捉。第七次，諸葛亮又準備放了孟獲，孟獲說：“公，天威也，南人不復反矣。”
從五月渡瀘，到七月孟獲投降，前後兩個月的時間，諸葛亮便順利地平定了南方。在離開南中的時候，諸葛亮沒有留下一兵一卒，而是由當地人治理當地。大家問起原因，諸葛亮解釋道：“如果留下我們的人治理，就必須留兵，那麼糧草就成了負擔，不可；如果留官不留兵，他們必定會忌憚我們的官員，很有可能會作亂，也不可。因此，我不留兵不運糧，雙方便可相安無事。”
為了改變南中的落後面貌，諸葛亮派人在這裡推廣漢族的先進農業生產技術，興修水利，發展生產，南中後來發展成為蜀漢穩定的後方和財政來源。那裡的金、銀、丹漆、耕牛、戰馬以及其他物資，補充了蜀漢政權的財政和軍事之需。
諸葛亮在世時，南中地區一直都很穩定。直到現在，南中少數民族依然對諸葛亮感念不已，還去廟裡拜祭諸葛亮。
平定南方叛亂後，諸葛亮便整頓軍備，練兵習武，等待時機，大舉北伐，以圖大業。
歷史上，與諸葛亮能力相當的人不在少數。然而唯有諸葛亮能夠高居於歷史神聖的巔峰，成為超凡入聖的典範，接受人們的千古膜拜，其原因就在於諸葛亮是中國傳統理想人格的真正化身，他將匡世濟民的理想貫徹始終。
當初和諸葛亮懷抱同樣理想的人，在黑暗動蕩的歷史潮流中紛紛捨棄初衷。首倡起義的曹操成了“亂臣賊子”。孫權忽而與蜀漢聯盟，忽而與曹魏親善，為保一己利益早已不惜大義。以仁義著稱的劉備，不是得意忘形大建豪宅，就是意氣行事破壞大計。唯有諸葛亮始終堅守著安邦定國、匡世濟民的理想，從隆中的三分對，到堅持吳蜀聯盟，再到後來安定蜀國，屢屢北伐，他始終知難而進，步步為營，不棄不捨地向自己的理想努力，從來不曾放棄。