西北大定之後，曹操就打算南征孫權，一雪赤壁之恥。在發兵之前，曹操先給孫權寫了一封信，信中說，如果你答應我殺了張昭和劉備，那麼以後江東這塊地方就歸你了，如果你不願意殺張昭，單殺劉備也可以。但是孫權沒有同意，他已經作好了抗擊曹操的準備。孫權將自己的治所從京口遷到建業，也就是從現在江甦的鎮江市遷到南京市。此外，他又在濡須口，也就是今天安徽省的無為縣建了一個水上堡壘，名曰濡須塢，塢內囤積大量軍械糧草，打算在那裡抵抗曹操。
曹操一看，孫權沒有任何商量的餘地，就在建安十七年，親自率領號稱四十萬的大軍征討孫權。然而曹操到地方之後，才發現這個軍港太牢固了，四十萬大軍也奈何不了，所以曹操只好在他的軍寨裡堅守不出，孫權多次挑戰也沒有結果。孫權想，你不來打我，我就去拜訪拜訪你，他駕著一條船就開進了曹操的水軍營寨。
曹操知道孫權來了，就對手下下令說，不要輕舉妄動，也不要放箭，我們來看看孫權到底想幹什麼。於是曹操的軍隊嚴陣以待，孫權倒像是軍事檢閱來了，在曹操的軍港里大搖大擺地轉了一個圈，然後下令奏樂，在音樂的伴奏中飄然離去。曹操嘆服道：“生子當如孫仲謀，如劉景升兒子，豚犬耳！”仲謀是孫權的字，意思是說，生個兒子就應該生個像孫權這樣的，沒有英雄的膽略，大敵當前是不敢駕船駛入敵營的。
孫權回去後，就給曹操寫了一封信，信中寫著：“春水方生，公宜速去。”江淮一帶的春雨馬上就要來了，閣下還不認輸撤軍，在這裡死等嗎？讀完之後，曹操發現信封裡還有一張紙條，上面寫著：“足下不死，孤不得安。”曹操索性讓諸將傳閱這封信，感嘆說：孫權不欺孤。隨後下令班師回朝。
建安十九年，就在曹操無功而返的時候，劉備從劉璋手里奪得了益州。益州附近的割據勢力張魯的力量薄弱，遲早會被劉備吞併，這樣的話就會對曹操統一全國造成一個障礙。所以，建安二十年，曹操又出兵西征張魯。
當年曹操已經61歲，真可謂老驥伏櫪。大軍來到了陽平關，張魯懾於曹操的聲威打算投降，但他的弟弟張衛堅持要打，於是就打起來了。這場戰爭非常有趣，是史上少有的離奇戰爭。
陽平關雄踞高山之上，城牆依山脊而建，城牆外面屯著十餘處兵寨，組成一道屏障，將陽平關緊緊護衛住。曹軍費盡體力爬到山上，已經是強弩之末，只有挨打的份兒，敵軍弓箭、礌石雨一般打下來，曹軍死傷一片。進攻只有死路一條，曹操就下令退軍，他對手下說：漢中這地方，不過是妖妄之國，能有什麼作為，我們火速回軍就食要緊。劉曄不同意，他一面派飛騎向曹操禀報自己的意見，一面整頓部隊，和夏侯惇、許褚一起上山。
山路生疏，夜霧迷濛，這一行人居然走錯了路，看到燈光就迷迷糊糊地靠近，沒想到誤闖入守關的張衛的營寨。張衛的哨兵一見曹軍摸上來，以為遭到偷襲了，連忙大呼小叫起來，營內酣睡的士兵們懵裡懵懂地醒來，慌裡慌張地四處潰逃。這真是無心插柳柳成蔭，許褚等人還在發懵，怎麼都跑了呢？劉曄說：我軍已經攻占敵營，趕快趁勢入關吧。眾人這才清醒，白白撿了個大便宜，這邊派人報告曹操，那邊就尾隨張衛的潰軍進了平陽關。關內士兵同樣沒有出息，面都沒照就跑了個無影無踪，剩下一個空城等候曹操上來。
關於這場莫名其妙的戰爭，史書上有幾種說法：有的說曹操密令殺個回馬槍；有的說是劉曄建議殺個回馬槍；還有一種說法更離奇，說數千頭麋鹿不知道怎麼回事衝到張衛軍營裡去了，張衛的軍兵就以為曹操來了，結果一哄而散，曹操的軍隊見他們散了，就趁機殺了回來。總之，這次戰爭稀里糊塗地就打下來了。
之後，張衛投降了，張魯先跑到巴中去，後來想想沒有出路，就讓左右封存了寶庫糧倉，說，我本來就準備歸順中央政府，只是時機還沒到，現在只是暫避鋒銳，寶貨糧食就捐給國家吧。張魯也投降了，曹操給了他很高的待遇，漢中就這樣平定了。
漢中是蜀郡的咽喉，曹操拿下漢中，如果乘勝追擊，就會直接威脅到蜀郡的安危。曹操的部下劉曄和司馬懿就勸說曹操繼續攻打蜀郡。劉曄向曹操分析說，劉備雖然是英雄，但他有一個弱點，就是反應不夠快，現在我們去打他，他肯定反應不過來，再加上他才從劉璋手中騙得蜀郡，人心還沒完全歸附，沒有站穩腳跟，這時候打他正是時候，如果等到他立穩腳跟，就不好對付了。
司馬懿則說了一句很有名的話，“聖人不能違時，亦不失時”。就是說，一個智慧的人，不會違背天時、機遇，在時機不成熟的時候硬要行事，但也不會在天時、機遇來臨的時候坐視機會溜走，放棄行事的最佳機會。
無論是劉曄還是司馬懿，都說得很有道理，但曹操沒有接受。史書中寫，當時曹操也說了一句很有名的話：“人苦無足，既得隴，复欲得蜀。”曹操說人的毛病就是貪心不足，已經得了隴，還想要蜀，得隴望蜀。言外之意，不要那麼貪心了吧，得了隴就夠了，不要望蜀了吧。於是下令撤軍，返回鄴城。
曹操這一走，劉備就山中無老虎，猴子稱大王。劉備平生只怕一個人，就是曹操，劉備一生打仗無數，卻無一不是逢操必敗，但曹操的手下他是不怕的。當時劉備正在荊州前線，和孫權爭奪荊州，一聽曹操得了漢中，連忙和孫權講和，與孫權平分荊州，然後急急火火地帶著部隊趕了回來。
曹操離開戰場後，劉備的手下法正就向劉備建議：“此蓋天以於我，時不可失也。”這是老天把漢中送給我們，這機會可不能放過。劉備聽從了法正的意見，親自帶兵打關中，法正隨行。
到漢中後，劉備遇到了曹操部下的頑強抵抗，他就趕忙寫信給留在成都的諸葛亮，讓他趕快調兵增援。諸葛亮向來謹慎，便去請教楊洪，問我們該不該發兵呢？楊洪說：“若無漢中，則無蜀矣，此家門之禍也。方今之事，男子當戰，女子當運。”沒有漢中，蜀也保不住了，這是家門口的災難啊！這個時候，是個男的都要去打仗，是個女的都要去搞後勤，軍師還有什麼可猶豫的呢？
於是，諸葛亮就派兵上了前線，這下子劉備兵力雄厚，戰爭馬上就轉入對他有利的方向。等曹操趕來增援的時候，局面已經控制不了了。僵持了一段時間，情況沒有好轉，曹操在一天夜裡，就把晚上軍隊查哨的口令改成了“雞肋”，雞肋棄之無肉，食之有味。沒多久曹操就撤軍了，漢中就到了劉備手裡。
劉備既得隴又得蜀，整個益州都是他的了，他也就不再客氣，就自稱漢中王了。而曹操，也就永遠失去了統一中國的可能性。那麼，一世英名的曹操為什麼放棄機會，匆匆往回趕呢？
事情的成敗往往係於一線——時機。不能違時，亦不失時，正確地掌握時機，才是使事情成熟發展的關鍵。曹操一生運籌帷幄，卻在這場戰爭中錯失良機。他伐張魯取得勝利，得到漢中，如果這時乘勝討伐劉備，應該是一個很好的時機，但他打下漢中沒有繼續進攻蜀郡，下令撤軍，這就把機會拱手送給劉備，成全了劉備漢中稱王的霸業。