至吳元年（1367年）的十二月，朱元璋的北伐軍已平定山東，南征軍降方國珍後直取福建。朱元璋和眾文武結合敵我力量的對比，一致認為統一全國已指日可待。洪武元年（1368年）正月初四，朱元璋在眾官員的擁戴下即皇帝位，國號大明，建元洪武，以應天為京師。洪武元年（1368年）八月，徐達、常遇春北伐大軍攻入大都，元朝滅亡。
元朝滅亡後，邊疆地區和西南、東北都還有部分勢力存在，對朱元璋來說，最迫切的任務就是休養生息，統一南北，建立統一的大明王朝。他知道，若這些殘存勢力不消滅，大明王朝就不安寧。
一日早朝後，左丞相李善長覲見皇帝朱元璋。禮畢，李善長問道：“皇上這幾日為何顯得心事重重呢？”
朱元璋從龍椅中起身，來到李善長的跟前道：“自從咱坐上這龍椅之日起，南北戰事還算順利，統一大業已然在望。可有兩件事始終壓在咱的心頭，令咱難以釋懷。”
李善長道：“皇上是指雲南的梁王和東北的納哈出嗎？”
朱元璋點頭道：“正是，自前朝順帝北走之後，內地還有云南梁王和東北納哈出兩股勢力雄踞一方。他們繼續用著前朝年號，聽命前朝皇帝。自古以來，西南和北方都是難以征服之地。西南交通不便，更有天塹之險，易守難取；北方各部流動性大，禍害也最大。想那宋朝北方未定，更是沒過上一天好日子。咱這心裡哪能放得下呢！”
李善長聞聽此言心中暗喜，正色道：“陛下，臣今天來正為此事。多年的征戰百姓深受其苦，臣以為開國之初應注重休養生息。對於梁王和納哈出，當從長計議。”
朱元璋想了想說道：“嗯，有道理。對此事善長有何見解？”
李善長道：“臣以為梁王和納哈出二者，應先取梁王。”
其實朱元璋心中早有打算，如今百廢待興，征戰還是需要，但已不是亂世中的打法，他認為從長遠來看，當先取梁王。其一梁王處於雲南，雲南和蒙古本部地處遙遠，容易孤立。其二取下云南，後方安定，更有利於對納哈出及北方蒙古殘部進行徹底打擊。
李善長接著說：“北伐成功後，再謀雲南。可先取夏，孤立雲南，由四川入雲南。”
朱元璋點頭稱許，眼下的情形，這是最好的途徑了，雖然時間會拖得久些，但對於剛剛建立起的王朝來說，戰爭只能是局部性的。雖然他比任何人都更迫切地想看到一個統一安定的大明王朝。
洪武四年（1371年）正月，朱元璋命湯和、傅友德由水陸分兵兩路攻夏，十月夏破。貴州各部聞風而降，雲南東、北兩面屏障盡失，雲南梁王如預測中的那樣成為孤立之王。
此時朱元璋認為攻打梁王的時機已經成熟，便招來文武大臣討論出兵之事。
朱元璋道：“自開國以來，北方基本平定，南方大部掃平。咱準備即日起兵發雲南，一舉攻下云南，去心頭之患，你們以為如何啊？”
此言一出，武將們個個叫好，躍躍欲試。對他們來說，打仗雖然充滿了危險，但打仗更能證明自己的能力，而且誰都知道此時梁王已經成了甕中之鱉。然而，文官則大多低頭不語。
見文武官員的反應如此不一，朱元璋道：“善長，對此你有何看法？”
李善長稍頓了一下，想想說：“皇上，臣以為此事有點操之過急。雖然梁王已被孤立，但西南諸部關係複雜，且憑天險易守難攻。自古以來取西南者多恩威並施使其各部臣服，臣以為可以先嘗試招降梁王。”
朱元璋想，梁王恐怕沒那麼容易招降，但人心難測，在此種境遇下也難免會服輸，即問道：“劉伯溫，你說說看。”
劉伯溫道：“皇上，微臣以為李相國言之有理。臣以為取雲南有上中下三策：上策即招降，因滅夏后，貴州的勢力都已投降，招降無論成否，都是一個值得嘗試的方式；中策是先招降，然後出兵取之，一方面我們招降之舉會瓦解雲南各部，造成其內部分裂，另一方面，雲南業已成為孤懸之地，隨著時間推移，其實力會逐步削弱。”劉伯溫說完，看了看朱元璋以及文武官員，稍作停頓。
朱元璋已經明白劉伯溫的意思，稍有不滿，還是問道：“那下策就是立即出兵了？”
劉伯溫道：“正是，臣以為此策最不可取。一則剛剛滅夏，貴州各部即降，而云南各部卻沒有絲毫動靜，臣以為梁王是準備負隅頑抗。想必梁王已防禦佈置妥當，且處於臨戰狀態，戰鬥力強，一旦開戰雙方都會損失慘重。二來即使勉強滅了梁王，又該如何安置各部？恐人心不服，有必要先來個招降，給他們一點心理準備。所以臣以為正如李相國所言，應先對其進行招降。”
朱元璋聽後，已經明白其實先招降是最有道理的途徑，但心中稍有不快。戰爭年代他需要李善長、劉伯溫這樣的文才做參謀，但現在是鞏固勢力的時候，他們兩人的話雖有道理，其實話中都藏著爭鬥，且朱元璋並不是不擔心他們兩人的勢力過於強大。此時擔心這些為時尚早，眼下對外作戰還是大家共同的目標。朱元璋對這兩人的建議並未做回复，而是不了了之。其實，他的心裡已經有了策劃。
此後的事實正如劉伯溫所分析的，朱元璋先後多次派遣使者前去招降梁王，但使臣皆被梁王所殺。
洪武十四年（1381年），朱元璋決定採用武力。派傅友德、沐英、藍玉三將兵分兩路直取雲南。誓師大會後，朱元璋召來三位將領，對他們說道：“此次出征不同以往，如今梁王實力大不如前，你們此次面對的不僅是戰爭，更重要的是雲南各族的民心哪。咱希望你們不僅能把仗打好，還能妥善處理好這些事情，以利於後方的長期安定。”
三將齊聲道：“請皇上放心，臣等明白。”
朱元璋說道：“明白就好，明白就好啊。你們都是跟隨咱多年的老將了，咱放心，去吧。”
其實，朱元璋真的不確定他們到底明白多少。這些武將不比那些文官考慮事情細緻，多年來的戰爭使他們長於破壞而短於建設。雲南一戰關係著西南的長治久安，如果殺罰太重或處理問題不當只怕會引起各部矛盾，以致留下後患。所以此次出兵雲南，朱元璋選將也特別小心。與梁王一戰不僅要勝，而且要大勝、速勝，得充分體現出新王朝的實力，使那些猶豫不決的部落感受到天威，使他們心甘情願老老實實俯首稱臣。這就要有沙場驍將，藍玉是上佳人選；西南山多路險、地形複雜，得選一位用兵老成、處亂不驚之人，傅友德最為合適；雲南一戰，最重要的是戰後諸部安撫工作，沐英在這方面更有經驗，也更為可靠。此三人兵分兩路，相信不出半年，雲南定能拿下。做皇帝的也就放下了這一在背之芒啊。
朱元璋即派兵從東、北兩面分兵入滇。一路由湖廣西取普定（今貴州安順），直指昆明；一路由四川南下進攻烏撒（今雲南鎮雄、貴州威寧一帶）。不過三個多月，東路軍一路高奏凱歌打到昆明，梁王平章達里麻兵敗自殺。東路軍再北上與北路軍會合攻下烏撒，把當地元軍主力徹底消滅。正如預想的一樣，這是一場大勝、速勝之戰，原本舉棋不定左右觀望的西南各部紛紛歸順降附。
朱元璋聽此消息甚是欣慰。從謀劃攻滇到如今初步拿下，經歷了太多波折，也耗費了他太多精力。現在總算有了初步成果，但這才是剛剛開始。要走的路還很長，下一步該怎麼辦呢？夜已很深了，房內的馬皇后早已入夢，朱元璋還是踱來踱去竟無絲毫睡意。忽然皇上一聲嘆息，驚醒了皇后。人人都羨慕皇上，可又有幾人知道皇上之苦呢？權力越大，責任也就越大。自從登基以來，皇上明顯蒼老了許多。
皇后看在眼裡疼在心頭：“重八，又有什麼心事，說來聽聽。”雖然朱元璋早就改名，但馬秀英還是習慣喊他重八，他也樂意藉此心存往昔。
“關於雲南咱有一個初步想法，想先說給你聽聽。雲南地處邊陲，容易生亂。我決定把此次出征的三十萬大軍全部留在雲南，這三十萬軍兵可在雲南娶妻生子、開荒生產，這一定有助於雲南的穩定與邊疆的開發。”朱元璋似乎對自己的這個想法有些興奮，說得笑容滿面，胸有成竹。
“好想法，但你得注意兩點。一是不能勉強這些軍兵，二是得有合適的人選來駕馭他們才成，免得他們生出禍端啊。”皇后明白，三十萬軍兵不是小數目，一旦出亂，禍及的可都是平民百姓。
“這你放心，咱已決定好了人選，就是咱的干兒子沐英。這次取雲南，數他功勞最大，而且他對各部族的安撫又有經驗。咱覺得他最合適。”朱元璋想到這位乾兒子，心中頗有些得意。
皇后聽完此話立刻說道：“皇上，這樣恐怕對沐英不太公道吧？他立了大功，理應回朝受封。你怎麼能把他留在那兒呢？”
“呵呵呵，咱就知道你會為他說話。這是為他好啊。沐英的性格不適合在朝為官。他功勞越大，回朝後危險就越大，這是保護他。此外，他確實是留守雲南的最佳人選，至少他的忠誠多於別人，不然在那偏遠地區再培養出一個梁王，不是功力全廢？這事就先這麼定了。”朱元璋緊皺的眉頭舒展開來，他為自己這個想法感到開心。他也決定，很多事情不能老是諮詢李善長、劉伯溫。
隨後朱元璋下了聖旨，命沐英平定各部，與軍兵同守雲南。沐英也果然不辱使命，分兵平定各部，並教會他們各種農業知識，開墾田地，發展貿易，把雲南治理得井井有條。西南邊陲從此得以長期安定。西南邊陲的安定，解除了朱元璋心頭一患，使他有精力集中對待北方的問題。