遵義會議後，中央紅軍進行整編，扔掉了笨重的輜重，精簡了機關，充實了戰鬥連隊。全軍縮編為16個團：紅1軍團編2個師6個團，紅3軍團編3個團，紅5、9軍團各編3個團。
按照遵義會議渡江北上的決定，全軍於1935年1月19日從松坎、桐梓、遵義地區分三路向赤水、土城前進。以林彪、聶榮臻率領的紅1軍團為右縱隊；以彭德懷、楊尚昆率領的紅3軍團為左縱隊；以劉伯承、陳雲率領的中央縱隊，董振堂、李卓然率領的紅5軍團和羅炳輝、蔡樹藩率領的紅9軍團為中央縱隊。紅1軍團的任務是攻占赤水縣城，為部隊從四川的瀘州和宜賓之間北渡長江創造條件。
周恩來隨中央縱隊離開遵義，經泗度，翻越婁山關進入桐梓。
此後，中共中央政治局加強對軍委的領導，每天都開會討論作戰及行軍路線，周恩來和毛澤東、朱德等都要參加會議。周恩來根據會議的決定下達作戰或行軍命令，並負責組織實施。他改變了以往的指揮方法，對前線指揮員只指出大方向，使前線指揮員能根據各自戰區的情況，機動靈活地執行軍委的作戰計劃。
與此同時，蔣介石察覺了中央紅軍的動向，認為紅軍已威脅川南，可能北渡長江，急電駐川參謀團賀國光和川軍劉湘組織“川南剿總”，派潘文華任總指揮，進駐瀘州，集中兵力在赤水、古藺、敘永地區佈置堵擊，封鎖長江；令滇軍龍雲派兵入黔；令黔軍王家烈部渡烏江尾追紅軍；調上官雲湘由豫鄂入川集結於川黔邊之松坎；令薜岳以周渾元部渡烏江進至黔西、大定側擊，控制主力吳奇偉部在貴陽待命。
對紅軍進行圍追堵截的蔣軍兵力，這時候達150個團30多萬人馬，其中東面湘軍4個師，西面滇軍6個旅，南面蔣嫡系薜岳部的2個縱隊，北面川軍12個旅。而紅軍僅3萬多人。
部隊翻越婁山關到桐梓，周恩來、毛澤東、朱德、王稼祥等軍委首長於1月20日制定出《渡江作戰計劃》，規定“我野戰軍目前基本方針是由黔北地域經過川南，渡江後轉入新的地域，協同四方面軍由四川西北方面實行總的反攻。而以2、6軍團在川、黔、湘、鄂之交活動，來箝制四川東南會剿之敵，配合此反攻，粉碎敵人新的圍攻，並爭取四川赤化”。
計劃決定改變戰術，“對尾追之敵應使用少數得力部隊（約一個團左右兵力）進行運動防禦”，或“集結主力進行消滅敵人的進攻戰鬥”，“先遣兵團應秘密、迅速、勇敢、堅決的行動，實行最大機動”。
兩天后，又以中共中央政治局和軍委的名義，致電紅四方面軍，指出“為選擇優良條件，爭取更大發展前途計，決定我野戰軍轉入川西，擬從瀘州上游渡江”。指示紅四方面軍“應以群眾武裝與獨立師向東線積極活動，箝制劉敵，而集中紅軍全力向西線進攻”，“迅速集結部隊完成進攻準備，於最近時期，實行向嘉陵江以西進攻”。
同時，又電令紅2、6軍團，向東出擊，牽制湘敵，策應紅一、四方面軍作戰。
這時，紅軍三大主力將近16萬人如果能在中央領導下，緊密配合，按照中革軍委統一部署期作戰，不但能夠渡過長江，進入川西，而且就是在川黔湘滇邊，也是能夠打破蔣介石的新“圍剿”的。可是，紅2、6軍團近2萬兵力遵照中央部署行動，配合作戰，牽制湘敵，而紅四方面軍近10萬兵力，因主要領導人張國燾不執行中央命令，未能指揮部隊密切配合紅一方面軍渡江作戰。這樣，就給中央紅軍渡江入川造成了極大的困難。
中央紅軍左、中、右三路縱隊，於1月26日、27日先後抵達赤水河下游的土城、赤水縣地域，準備渡過赤水河。
土城，是赤水縣一個大鎮，位於赤水河右岸邊上，是赤水和習水兩縣到川南古藺縣的主要交通要道。在從習水向土城行軍途中，毛澤東邊走邊察看沿途地形，發現這一帶山高谷深，若蔣軍孤軍深入，進至土城以東的層基壩、黃金灣一線，紅軍就可以利用兩邊山谷居高臨下的有利地形，集中優勢兵力合圍殲滅。
他把這個想法告訴周恩來，要在土城這個地方跟蔣軍乾一仗。周恩來覺得這個想法不錯，加上考慮到毛澤東自寧都會議被迫離開軍事領導崗位後，已經有3年多沒有指揮打過仗了，此時正是求戰心切，便同意讓毛澤東出山後在土城初試寶刀。
1月27日下午，周恩來和毛澤東、朱德、 王稼祥等到達土城鎮。紅5軍團進入土城東北地域。
這時，經偵察獲悉川軍劉湘部兩個旅4個團正向土城方向撲來。在開會研究敵情部署戰鬥時，毛澤東認為劉湘有幾路兵力來追擊，應分階段各個予以殲滅。於是，軍委製定了土城戰役作戰計劃和目標，右縱隊紅1軍團23日繼續北上，奪取赤水城，24日抵達土城，驅使守敵侯之擔、劉翰吾兩旅殘部向赤水縣方向逃去。
26日紅軍抵赤水縣黃陂洞時，遭到川軍章安平旅阻擊。紅2師27日到復興場、旺隆場與川軍達鳳崗旅一部遭遇。中央縱隊紅5、9軍團和軍委縱隊和左縱隊紅3軍團27日也先後到達土城地域。以紅3軍團和紅5軍團佔領土城鎮以東2至4公里處兩側有利地形，給川軍先頭部隊以迎頭痛擊。
與此同時，川軍4個旅遂向土城集結。其中尾追隨紅軍右縱隊的川軍郭勳祺部已達青杠坡並先紅軍一步佔領了東面的一些制高點，佔據了地形和兵力上的優勢。由於紅軍破譯敵電報失慎，將敵4個旅譯成2個旅，按錯誤的情報斷判，以為自己在兵力上佔優勢。周恩來、毛澤東等就是基於這種對敵情的判斷，決定殲滅尾追進擊的川軍郭勳祺部。
28日拂曉，紅3軍團、紅5軍團、中央縱隊幹部團、紅1 軍團一部，從南北兩面向土城青杠坡地區之川軍發起猛攻。劉湘唯恐紅軍取道瀘州、宜賓渡過長江，進入川南，因為朱德、劉伯承都曾經是川軍將領，足智多謀，熟悉地形，一旦率部入川，那局勢將不堪設想。於是，劉湘號召川軍官兵為守家門，抱必死的決心奮勇阻截紅軍。
激戰半天，紅軍雖給川軍予以重創，卻付出了慘重的代價。由於川軍搶先佔據有利地形，又是旅長郭勳祺親自上前線參戰，以下的團營長身先士卒率隊沖鋒，其勢兇猛，紅軍只能邊打邊退。
後來，毛澤東親自審問俘虜，才得知對川軍兵力判斷有誤。原以為川軍是4個團，約6至7千人，其實川軍是6個團1萬多人，而且增援部隊很快就要到達。
川軍猛烈反撲，突破了紅5軍團的陣地，搶占山頭， 步步向土城進逼，一直逼近鎮東面白馬山的中央軍委指揮部前沿。前有川軍猛攻，後有波濤滾滾的赤水河，情況十分危急。
毛澤東立即派人趕去猿猴，通知紅1軍團主力馳援土城。關鍵時刻朱德不顧周恩來和毛澤東的勸告，執意親臨前線最緊張地段指揮作戰。他率中央縱隊幹部團趕到時，紅5軍團在打退川軍第六次猛烈衝鋒後，彈藥正告急。幹部團多是富有作戰經驗的連排軍官，有朱德坐鎮指揮，在團長陳賡、政委宋任窮的帶領下，猛衝猛打，擊退了川軍的進攻，直搗郭勳祺指揮部門下。
就在此時，川軍3個旅的援兵趕到，郭部得到補充，遂向尚未獲得歇息的干部團反撲。幹部團彈藥很快耗盡，與川軍短兵相見，用大刀和石頭替代彈藥，雙方扭打成一團。下午2點多鐘，紅1軍團第2師趕到了白馬陣地，與乾部團協同作戰，連續反擊，川軍遭重創，退出原有利的山頭，固守平川地帶。
紅2師及時趕到，川軍退守，攻打土城的部隊得到了喘息的機會。
周恩來立即召集在土城的幾位政治局委員和軍事首長開會，研究下一步的軍事行動。
毛澤東對土城戰鬥的失利，主動承擔責任並作了檢討。他痛心地承認，戰前偵察敵情有誤，對敵人兵力情況掌握不准確。加上，川軍不是黔軍，戰鬥力要比黔軍強大得多，這又是輕敵的一面。再一點就是，紅1軍團仍在赤水城方向，兵力分散，沒有形成打殲滅戰的陣勢。
周恩來見毛澤東自已將失利的責任全承擔下來，心裡很不安。他指出，毛澤東求戰心切，而他也求勝心切。毛澤東自1932年10寧都會議被剝奪軍事指揮權後，一直沒有參與指揮紅軍作戰，而他自李德進入中央蘇區全面掌握軍事指揮權後，就再也沒有能指揮紅軍打過一場手仗。他們倆都是感情用事，只強調主觀的一面，忽略了客觀的一面了。
接著，毛澤東在分析土城這地方河流多，地形對紅軍不利。更嚴重的是，敵人的援兵馬上就要趕到。他們的兵力一集中起來，對紅軍的威脅可就大了，再打就是一場消耗戰。周恩來同意毛澤東的分析，強調現在紅軍只能避實就虛，不能打消耗戰。
然後，毛澤東建議，從目前的情況看，紅軍不能按原定計劃從瀘州至宜賓之間北渡長江了。為了打亂敵人的尾追計劃，變被動為主動，應輕裝從土城渡過赤水西進。
這一建議，得到了周恩來的支持。會議就這樣採納了毛澤東的建議，決定改變原定從瀘州至宜賓間北渡長江計劃，部隊從土城一渡赤水河西進。
博古也參加了會議，但他在會上一言不發。遵義會議後，他名義上還是黨中央總負責人，實際上他已經不再起第一把手的作用。軍事上是周恩來和毛澤東負責，黨中央日常事務更多的是由洛甫負責。加上，在遵義會議上，他沒有完全徹底地承認錯誤，也沒有完全接受同志們的批評，會後有一些抵觸情緒，更引起周圍同志的反感。因此，人們對他的信任程度，是逐漸地降低了。
1月29日，軍委就紅軍一渡赤水河的行動部署，電令各軍團、縱隊首長。電令說，28日與我軍對戰之敵為川敵郭勳祺旅三個團、潘左旅三個團，廖旅則已至習水，穆旅尚未到，有向郭、潘兩旅靠近可能。赤水方向之章旅昨日進到離葫蘆腦五里處。達旅則進迫丙灘，范子英旅有由敘永開古藺訊，劉旅則由瀘州開大石母。我野戰軍擬於29日拂曉前脫離接觸之敵，西渡赤水河向古藺南部西進。
各兵團行動部署：1軍團，9軍團，軍委2、3梯隊，幹部團上乾隊統歸林彪指揮，為右縱隊，由猿猴渡河，渡河後可取道黃泥硬轉向古藺以南前進，並自定警戒之設置。但9軍團在川風坳向赤水方向的警戒，須29日晚始行撤收。軍委直屬隊（第1梯隊）、幹部團及5師為中央縱隊，5師仍歸彭德懷、楊尚昆指揮，由土城下游浮橋過河，取道角子頭、三角塘、頭場壩前進，從撤動時由4、5兩師共派出相當兵力為掩護隊，以掩護中央縱隊、左縱隊的行進，並須至遲29日12時渡過赤水河。
5軍團、3軍團直屬隊及第4師為左縱隊，統歸彭德懷、楊尚昆指揮，由土城上游浮橋渡河，取道頭場壩向太平渡前進，從撤動時即由第4師派出一營為掩護隊。各縱隊在由西進路線折向古藺之東南行進時，其轉折處以距赤水河邊較近為要。各縱隊渡河後，浮橋破壞任務由1、3軍團後衛負責。
紅軍從猿猴場、土城南北地域西渡赤水河進入四川南部，準備相機從宜賓上游北渡金沙江。這時，蔣介石調整兵力部署，將“追剿”軍編為兩路軍：第一路軍總司令何鍵，以主力“圍剿”紅2、6軍團，一部封鎖黔東；第二路軍總司令龍雲，前敵總指揮薜岳，下轄吳奇偉、週渾元、孫渡、王家烈等縱隊，“圍剿”中央紅軍。隨即，川軍12個旅沿長江布防，薜岳部和黔軍分路向川南追擊，滇軍3個旅向畢節、鎮雄等地急進，企圖截擊紅軍。
紅軍因攻永寧不克，2月2日開始西行向川、滇、黔三省交界處前進。在雞鳴三省村，周恩來、毛澤東、洛甫、王稼祥、朱德等開會，認為既然蔣軍沿長江重兵布防，一時難以渡江，前來堵截的滇軍也未趕到，就決定部隊在雲南邊界扎西一帶休整幾天，以觀局勢有何變化再作下一步行動決策。