這時候，周恩來在前線的軍事指揮權實際上已經被李德取代。很多重大的軍事決策，他也不能全部參與了，只擔負一些技術性的組織工作。也就在這個時候，由他主持的與蔣軍第19路軍的秘密談判有了重大進展。
駐守在福建的蔣軍第19路軍是一支怎麼樣的軍隊呢？
1932年一二八抗戰中，在上海奮勇抵抗日本侵略軍的，就是這支由蔡廷鍇、蔣光鼐率領的軍隊。上海抗戰之初，日軍第1艦隊司令官鹽澤狂妄宣稱，4小時內即可佔領上海。
1月28日夜，日陸戰隊六千人分數路向閘北進攻，19路軍分路應戰。在各界人士和廣大市民的大力支持下，19路軍連續打退裝備明顯佔優勢的日軍，並予以重大殺傷。日軍初戰慘敗，日駐上海領事偽裝求和，施緩兵計，托英美領事出面調停，要求停戰三日。其實，卻在密集重兵，三日內增兵至上萬人馬，於2月2日又向19路軍發起猛攻。
7日，日軍又慘敗，指揮官鹽澤被撤職，野村繼任。日軍再戰再敗，指揮官換上植田，再敗三換白川。日軍源源不斷增兵，很快就達到了10萬人馬。而19路軍和後來參戰的第5路軍，總共不足4萬人，武器裝備更不如日軍。但在廣大人民群眾的支援、直接參戰和配合協助下，迫使日軍直到29日仍處在沿海的狹窄地帶，不能前進一步。
但是，在日軍大量增援，情況萬分危急的時候，蔣介石卻公開表示，19路軍抗日“未得軍政部命令而自由動作者，雖意出愛國，亦須受抗命處分”；還說“19路軍有3師共16團，無須援兵”。日軍對蔣的暗示心領神會，馬上大量增兵，延長了從閘北經過吳淞直到長江岸邊的戰線，造成19路軍和5路軍在漫長的防線上兵力薄弱。 19路軍被迫從上海撤退，日軍佔領了淞滬。
5月5日，蔣與日簽訂了《淞滬協定》，蔣對“違令”抗日的19路軍先加以整肅，然後實行肢解，將其所部三個師分別調往武漢、安徽和南京。但19路軍官兵在各方的支持下，據理力爭，不服從分割肢解的命令。蔣不得已改令該軍調到福建“剿共”。
奉蔣介石之命移師福建參加對中央蘇區的“圍剿”後，19路軍廣大將士厭惡內戰，要求抗日。他們對中共提出願在三個條件下與全國任何武裝部隊訂立停戰協定，共同抗日的主張很感興趣。這三個條件是：㈠立即停止進攻蘇維埃區域；㈡立即保證民眾的民主權利（集會、結社、言論、罷工、出版之自由等）；㈢立即武裝民眾，創立武裝的義勇軍，以保衛中國及爭取中國的獨立統一與領土完整。
在中共抗日主張的感召下，蔡廷鍇、蔣光鼐於1933年8月間秘密派代表吳明到延平前線同紅軍聯絡。這個吳明，原名陳公培，20年代初旅法時曾和周恩來在一起。 19路軍控制的福建正同中央蘇區接壤，如紅軍同該部聯盟，不僅可以立即消除來自東側的威脅，得以全力對付集結在北線的蔣軍主力，並將由於得到盟友而大大地增強自己的鬥爭力量。
周恩來對這件事十分重視，於9月22日致電項英、彭德懷等，建議派紅3軍團政治部主任袁國平到福建西芹地區同吳明面談，以進一步了解19路軍的真實意圖。經過談判，彭德懷交吳明帶去回信，對19路軍提出的合作要求表示歡迎。從此，雙方在前進入休戰狀態。
到10月初，19路軍秘書長徐名鴻由吳明陪同，秘密到達瑞金。雙方經過進一步談判，於26日由潘漢年代表紅軍，徐名鴻代表19路軍，簽訂《反日反蔣的初步協定》：雙方立即停止軍事行動，劃定臨時軍事疆界線，解除對蘇區的經濟封鎖，釋放在福建關押的政治犯等。
這年的11月20日，19路軍在蔡廷鍇、蔣光鼐、陳銘樞的領導下，又聯合了國民黨內李濟深等一部分反蔣勢力，發動了福建事變，成立了抗日反蔣的“中華共和國人民革命政府”，各軍改稱“人民革命軍”，宣布廢除國民黨旗，改用上藍下紅中嵌一顆黃色五角星的新國旗。蔣介石對此十分恐慌，急調“圍剿”紅軍的主力部隊去圍攻19路軍，便成為他迫在眉睫的頭等大事。
周恩來根據這一情況，在福建事變發生後的第四天即致電博古、項英、李德等，指出蔣介石目前正推遲進攻中央蘇區，調集兵力東進由浙入閩，鎮壓福建革命政府。他敦促提早決定紅3、5軍團是否參加側擊向鍾賢、崇高市、貴溪等方向前進的入閩蔣軍。
同時，周恩來和朱德又致電紅10軍軍長劉疇西、紅7軍團軍團長尋淮洲等，指出福建19路軍宣布反蔣，蔣介石已抽兵向浙贛閩邊境集中，要求贛東北和閩北紅軍抓緊這一機會：㈠廣泛發展上述地域的游擊戰爭，截擊敵人的聯絡運輸，擾亂其後方；㈡集中紅7軍團主力準備隨時可以截擊或尾敵之行動部隊， 意在消滅敵之實力，切忌正面迎擊與強攻堡壘。
然而，中共中央局從左的觀點出發，對福建革命政府和19路軍抱著完全不信任態度，拒絕給予支援。
11月25日，中革軍委發出了紅一方面軍行動訓令，強調“不應費去大的損失來與東北敵人新的一路軍作戰，而讓19路軍替我們去打該敵”。這樣，周恩來原計劃的支援福建事變和19路軍的軍事行動被擱置起來了。不僅如此，中共中央機關報《紅旗週報》發表社論，沒有把福建革命政府看作抗日同盟者，而錯誤地指責“19路軍和陳銘樞、李濟深在福建所組織的'人民政府'也是反動統治的一種新的欺騙”。
12月5日，中共中央發表《為福建事變告全國民眾書》，批評福建人民革命政府成立後“並沒有任何真正反帝反軍閥官僚豪坤地主的實際行動”，因此，“它不會同任何國民黨的反革命政府有什麼區別”。斷言“中間的道路是沒有的，一切想在革命與反革命中間找第三條出路的分子，必然遭到慘酷的失敗，而變為反革命進攻革命的輔助工具”。
福建事變發生後，正在撫州坐鎮指揮的蔣介石異常緊張，因為他極害怕紅軍與第19路軍聯合。一旦這樣，不僅他對中央蘇區的第五次“圍剿”計劃化為泡影，甚至使紅軍變被動為主動，得到第19路軍助一臂之力後將如虎添翼，迅速全面反攻。他每天都要找其侍從室主任晏道剛，詢問是否有紅軍與第19路軍聯繫的情報，後來沒有發現此種使他憂心忡忡的情況，他不由發出一番不幸中之萬幸的感慨。
為了鎮壓第19路軍，蔣介石急忙從“圍剿”中央蘇區的北路軍中抽出9個師，與其他部隊組成“入閩軍”，由蔣鼎文率領，向福建進攻，而對中央蘇區則暫取守勢。這樣一來，本來投入“圍剿”中央蘇區的大部兵力被抽調去鎮壓第19路軍，同時也把保衛京滬杭的第87、88師也抽編到“入閩軍”中，造成後方十分空虛，連南京的防務也是由一些憲兵、警察和一些地方團隊來維持。這是紅軍粉碎蔣介石對中央第五次“圍剿”的極好時機。
周恩來、朱德、彭德懷等前線軍事領導人積極向中央局建議，紅軍乘機向贛東北方向出擊，以求打破蔣軍的“圍剿”。李德、博古、項英等人對他們的建議置之不理。紅3軍團按照博古、李德的作戰方針，12月2日在黎川城東的團村與蔣軍12個團激戰。由於紅1軍團分兵作戰，僅打成擊潰戰，蔣軍大部得以逃脫。
13日，周恩來和朱德致電中革軍委，認為如團村戰鬥中紅1、3軍團聯合作戰，戰果必不至於如此。提出目前紅軍突擊兵團分割作戰，在一般幹部乃至戰時將新技術應用，尚未了解與熟練條件下，提議“立刻調一軍團及十四師（留守備部隊）至康都、西城橋，準備會同三、五、九軍團主力，甚至七軍團主力一部，於東山、得勝關間與敵主力決戰。因不如此，我突擊兵團分割作戰……常不能達到高級要求的勝利，且付過大代價，此點在目前特別重要”。應力求“再集中全力給敵以更大殺傷”，“使東北暫歸平靜，而便我戰略轉移。”
13日、14日，中革軍委連復電，不同意周恩來、朱德的提議，並下達重新佈置密令，將紅一方面軍主力第1、3軍團及4個獨立團編成西方軍，西調轉移到永豐地區與稅警團作戰，以第5、7軍團及部分地方部隊編成東方軍，留在建寧、泰宁、黎川、光澤、金溪一線，開展游擊戰爭；以第9軍團及2個獨立團編成中央軍，牽制蔣軍，策應東方軍和西方軍作戰。這樣，紅軍主力進攻蔣軍構築的堡壘線，而不向東配合19路軍作戰。項英並在24小時內四次變更作戰命令，造成部隊指揮混亂，使周恩來、朱德在前線無法工作。
“這簡直是瞎指揮！”周恩來衝著博古、項英他們的電報反感地說。 “我怎麼也想不通，他們為什麼老是怕我們拉隊伍去配合19路軍作戰？老蔣消滅19路軍後，馬上就可以集中兵力來打我們，這一點他們怎麼連想都不願意去想呢？”
身經百戰的朱德也想不通，直搖頭說：“既然他們不相信19路軍，自然也不會同意我們配合19路軍的方案。他們只想瞧19路軍被老蔣消滅的笑話，哪裡會想到，這事也會給我們帶來麻煩。”
周恩來說：“他們只會對著地圖向我們發號施令，卻對前方的具體情況缺乏了解，還強迫我們絕對聽命於他們，這怎麼能打好仗呢？現在叫我們去進攻老蔣的碉堡線，那不等於送死嗎！”
朱德說：“恩來，這話你可不能對他們講，當心給你扣一頂右傾主義的帽子！”
周恩來說：“這回我不能再忍了。叫他們這樣瞎指揮下去，非亂套了不可。這是戰爭，不是兒戲啊！”
這樣，周恩來於12月16日致電博古、項英，對中革軍委下達給前方的命令屢次變更，造成部隊指揮混亂一事提出批評，憤慨地指出“兩日來命令屢變，最後部署仍回至我們的第一密令時部署一樣，此對下級信用確有影響，務請仔細考慮”，再次請求“在相當範圍內給我們部署與命令全權，免致誤事失機”，“否則亦請以相機處理之電令給我們。事關戰局責任，使我不能不重申前請”。
周恩來的此電顯然惹惱了博古、李德、項英等人，於是，李德以統一前後方指揮為名，提出建議並經中共中央局批准，決定將前方紅軍總部併入設在後方的中革軍委，把周恩來和朱德調回瑞金。從此，李德、博古、項英等人開始在第五次反“圍剿”戰爭中，直接指揮中央蘇區各軍團和獨立師、團作戰。