1937年7月下旬，應蔣介石之邀出席廬山牯嶺國防會議的傅斯年回到南京，開始處理中央研究院特別是史語所的各項事務。
史語所自1928年於廣州成立後，隨著國民黨北伐成功與國內局勢紛紜變化不斷遷徙，先是由“革命中心”廣州遷到文化中心北平，進駐北海靜心齋。再是由北平遷上海曹家渡小万柳堂，最後遷至南京北極閣史語所大廈，與中央研究院總辦事處住在一個大院，算是落地生根，安頓下來。
1936年春，繼楊杏佛之後擔任中央研究院總幹事的丁文江因煤氣中毒不幸在長沙病逝，院長蔡元培示意傅斯年與其他幾位所長協助自己共同邀請朱家驊接任總幹事。按中央研究院章程和權力劃分，院長之下以總幹事掌握實權，總攬全局。時朱身為中央委員，中央政治會議委員，勉強答應。是年冬，朱被國民政府任命為浙江省主席，對中研院總幹事一職更無興趣，再三堅辭，但無結果。不久，盧溝橋事變爆發，日軍即有進攻上海，迫近南京之勢，華北、華東陷入全面危急。面對危局，身兼多職的朱家驊顯然已無法繼續兼顧中研院事務了，只好請傅斯年出面代理。傅氏顧及各方面的情形，毅然挑起了這副擔子。因而，從廬山回到南京的傅斯年，開始以事實上的總幹事身份處理中央研究院各項事務，史語所只是他掌控大局中的一個組成部分罷了。
就在傅斯年上下奔波，忙得焦頭爛額之時，“八一三”淞滬抗戰爆發了。
1937年8月13日，駐上海日軍與中國張治中部第九集團軍因虹口機場的“大山勇夫”事件發生磨擦並交火，日軍乘勢向江灣、閘北中國駐軍發起進攻，中國軍隊奮起抵抗，舉世矚目的淞滬抗戰拉開了序幕。
8月14日，蔣介石任命馮玉祥為第三戰區司令長官，負責上海對日作戰。同時電令京滬警備司令兼前敵總指揮張治中對日軍發動總攻擊。自此，中國的大江南北，長城內外，全面籠罩在戰火硝煙之中。
8月15日，日本政府動員兩個師團派往中國，並成立作戰大本營，中日戰爭機器全面開動，就此踏上了不是魚死就是網破，不分勝負決不罷兵的不歸路。
8月17日，國防參議會最高會議在南京召開，胡適、傅斯年、蔣夢麟、梅貽琦、張伯苓等學界要人出席了會議（有的派代表參加）。在這次會議上，傅斯年力主中央研究院各研究所以及平津重點大學，內遷長沙與南昌一帶城市暫避。這個請求得到了多數人會者的響應與支持，很快形成了政府決議。蔣介石受全民抗日激情影響，下定決心與日寇一戰。鑑於中國軍事力量最多可支持六個月的現狀，又希望在外交上得到英美等國的同情和支持，決定派胡適出使美國；蔣百里出使德國；孫科出使蘇聯，爭取國際社會同情與援助，壓制日本的囂張氣焰。
8月23日，日軍將領松井石根率領第三、第十一師團在吳淞登陸，日軍實力大增。 9月11日，日軍第九、第十三、第一零一等三個精銳師團抵達上海，與先頭部隊兵合一處向中國軍隊發動全線攻擊，中國守軍拼死抵抗。蘊藻浜、蘇州河之戰，雙方死亡慘重，成堆的死屍阻斷了航道，血流成河，浜水皆赤。
面對敵軍強大攻勢，中國軍隊副總參謀長白崇禧、作戰組組長劉斐等將領向蔣介石提出，淞滬會戰當“適可而止”，中日軍隊武器裝備懸殊，我軍不要再作無謂犧牲，應從長計議，命令各部向吳福線國防工事轉移。蔣介石躊躇再三，在攻守之間搖擺了幾天后，聞見從全國各地抽調的增援部隊正陸續到達淞滬戰場，遂決心與敵拼個你死我活。 9月10日，蔣介石日記云：“各部死傷大半，已覺筋疲力盡，若不支撐到底，何以懾服倭寇，完成使命也？”
9月18日以後，敵軍攻勢再度加強，中國軍隊氣力不支，被迫由戰略進攻轉入頑強的守衛戰。
就在淞滬戰場炮火連天之時，蔣介石於指揮作戰的空隙，專門召見胡適、傅斯年、錢端升等人，就胡適以非正式使節的身份出訪歐美，進行國民外交。眾人皆認為胡氏此次出使定對國民政府抗戰有所補益。但此時的胡適卻顧慮重重，表示不能從命。自1931年“九一八”事變之後，戰爭局勢日見迫近，與日寇是戰是和的問題也突兀地呈現在中國政府和人民面前。當此之時，主戰者有之，主和者有之，和稀泥者有之，各派吵吵鬧鬧，難分主次。在諸多嘈雜紛繁的宏論中，北京大學校長蔣夢麟、文學院長胡適也公開亮出自己的觀點，認為中國的軍事力量遠不能與日本抗衡，中國應當想方設法避戰“忍痛求和”，與日本公開交涉，解決兩國之間的懸案，以謀求十年的和平。同時警告政府當局“與其戰敗而求和，不如於大戰發生前為之。”按胡適的設想，在這和平的十年中，中國全力發展現代軍事工業，以阻止日本武力征服中國的企圖。
因胡適在學術文化界以及青年人心目中的崇高聲望，其聲遠播，觀點分外引人注意，但這個聲音受到了許多人特別是大學生們的指斥。隨著日本軍隊步步緊逼，華北告急，抗日救亡運動一天比一天高漲，此時的胡適仍堅持他青年時代在美國康乃爾大學讀書時的易卜生主義，號召青年學生愈是在國家危難之時就愈應冷靜，也愈應把握時機努力追求知識，即易卜生所說：“你的最大責任是把你這塊材料鑄造成器”，以為將來救國的憑藉。為此，胡適受到包括北大學生在內的一片咒罵。一位叫做李祖蔭的北大學生，在許多年後回憶1934年秋季於北大三院禮堂召開的全校師生大會時說：那天天氣晴朗，出席人數相當多，“蔣夢麟主持大會，講了一段法國'最後一課'的故事，作為開場白。主要目的是勸同學安心讀書，不要過問國事。同學還克制忍耐，讓他從容說完。他隨即宣布請胡適先生講演，聲音甫畢，在靜寂中突然一聲，有如霹靂，噓聲四起，加上喧嘩，經久不息。當時我站在講台旁邊，眼見胡適在台上面紅脖子粗，他說一句，噓聲一陣，我只聽見'打仗三日就亡國'的謬論，餘多聽不清楚。胡適身穿古銅色綢長袍，圍灰絨圍巾，雙手握之，左右急劇飛舞，想壓下這場想也想不到的下馬威。只聽他說：'你們不是北大的學生，北京大學的學生是有理智的，北大學生應該站起來保護'真理'。此言一出，如火上加油，轟轟然憤怒之聲、叫罵之聲，越來越厲害，胡適不得不從講台上下來，抱頭而去。從此以後，胡適就很少在北京大學公開場合裡露面了。”
儘管遭到自己的學生唾罵，但胡適似乎初衷不改，依然堅持暫時不能與日本開戰，必須有一個較長的預備階段之後方可言戰。後來據胡適自己說，這個觀點的形成與他在1933年春與蔣介石的一次談話有關。在這次為時兩個小時的談話中，蔣介石道及日本人的神速出乎自己的預料：“我每日有情報，知道日本沒有動員，故料日本所傳攻熱河不過是虛聲嚇人而已。不料日本知道湯玉麟、張學良的軍隊比我們知道的多的多！”當胡適問到中國軍隊能否抵抗時，蔣介石謂需要三個月預備期。當問及三個月後能否開戰時，蔣答：“近代式的戰爭是不可能的。只能在幾處地方用精兵死守，不許一個生存而退卻。這樣子也許可以叫世界人知道我們不是怕死的。”僅此而已。
按照胡適的理解：“其實這就是說，我們不能抵抗。”
摸到了底牌的胡適於1935年6月27日夜給王世傑的信中說：“以我觀之，蔣先生只有'等我預備好了再打'的算盤，似乎還沒有'不顧一切，破釜沉舟'的決心。我在二十二年熱河失守後在保定見他，他就說：'我們現在不能打。'三年過去了，我看他似乎全沒有對日作戰計劃。……但日本不久必有進一步而不許他從容整軍經武的要求。因為敵人不是傻子，他們必不許我們'準備好了打他們'。老實說，無論從海陸空的任何方面著想，我們決無能準備到可以打勝仗的日子。”
正是受蔣介石幾年前所說“現在不能打”的戰略思想影響，一介書生的胡適也就認為積貧積弱的中國暫時不能打，遂有了與日講和的念頭並公之於眾。這一主張給胡適帶來了“主和派”的稱號，除了學生們的咒罵，還受到主戰派猛烈譴責與攻擊。當時孫科、居正等國民黨大佬，皆主張逮捕胡適，押入大牢灌辣椒湯或老虎凳伺候，以正視聽。孫科是親蘇主戰派，他當時有利用蘇聯方面的力量幫助中國製衡日本的構想，但此舉遭到了蔣介石的否決和喝斥，其道未得行使。
1936年7月，胡適應邀參加在美國舉行的太平洋國際學會第六屆年會，當選為副會長，在國際學術界的聲望再次得到提升。 1937年盧溝橋事變後，胡適認為雖然國民黨政府在軍事上仍沒有充足的準備，但事已至此，大戰不可避免，且勢在必戰。只是在戰之前，還要作最後的和平努力，並給予當局“外交路線不可斷”的提示。 7月31日，蔣介石邀請胡適、梅貽琦、張伯苓、陶希聖、陳布雷等人共進午餐，認為不便說話的胡適在告辭時還是一吐為快：“外交路線不可斷，外交事應尋高宗武一談，此人能負責任，並有見識。”對於胡氏的進言，蔣介石連連稱許，並說：“我知道他。我是要找他談話。”8月5日，胡適向蔣介石建議，放棄東三省，承認“滿洲國”，以此解決中日兩國間的一切“懸案”，換取東亞長期和平。 8月6日，胡適再向蔣介石遞交了一份書面建議，著重提出三條：1、近衛內閣可以與談，機會不可失；2、日本財政有基本困難，有和平希望；3、國家今日之雛形，實建築在新式中央軍力之上，不可輕易毀壞。將來國家解體，更無和平希望。按照胡適的設想，通過外交努力，可在中日間維持50年的和平。
出乎胡適與一切鼓吹和平者預料的是，日本方面的強硬姿態和軍隊步步進逼的凌厲殺氣，最終導致和平之路斷絕，中國政府咬牙放手一搏，自此踏上了寧為玉碎不為瓦全、舉國抗戰的凶險之路。
淞滬抗戰爆發後，中國守軍以血肉之軀，奮起抵抗，戰事持續一個多月仍呈膠著狀態，全國軍民士氣有增無減。面對如此悲壯慘烈的戰爭場面和中國軍隊寧死不屈的精神，胡適在大受感動的同時，心境為之改觀，認為中國守軍不是想像的那樣糟糕，在國家存亡的緊急關頭，還是以民族大義為重，是可戰的。而日本小鬼子並不是打不垮、壓不毀、煮不爛的銅豌豆。受此形勢和情緒影響，胡適思想隨之轉彎。又聽說此前在五四運動中，躲在趙家樓被傅斯年等學生一把火燒出來的親日分子曹汝霖，也應邀上了廬山參加會議並表示今日中國非與日本拼一場不可了。
連一個被國人指斥為漢奸的曹汝霖都如此表示，可見中國面臨的處境和人心向背。經過一番思考斟酌，胡適乃徹底拋棄原有的觀點，明確表示支持蔣介石的抗戰政策，並產生了“和比戰難百倍”的新觀點。鑑於胡在美國知識文化階層中的聲望，蔣介石遂產生讓胡適到美國以非正式外交使節的身份疏通國際關係，爭取美國朝野對中國抗戰同情與支持的戰略構想。但此時的胡適覺得在這個關鍵時刻冒然出國，會招致自己貪生怕死的非議，又不知道出去後“能做些什麼”，遂極度情緒化地謝絕使命，並說：目前“戰爭已經很急，我不願離開南京，我願與南京共存亡。”
胡適的堅持使眾官僚很是為難，在蔣介石親自出面勸說無效的情形下，蔣讓傅斯年單獨與胡適交談，力促其出洋為國家效力。傅斯年受命前來苦勸，但胡適仍不答應。最後，傅斯年於焦急中流著眼淚說：“要說我有先生的名望和地位，我就要去了，為了抗日……”聽到這裡，胡適深為所動，同樣流下了熱淚，遂以“現在國家是戰時，戰時政府對我的徵調，我不敢推辭”為由答應赴美。
同年9月8日，胡適以學者身份離開即將進行一場血戰的南京，由武漢轉赴歐美。臨行前，對前來送別的汪精衛、高宗武、陶希聖等主和派干將們清楚地表明：“我的態度全變了。我從此走上了'和比戰難百倍'的見解。”並勸對方不要太性急、太悲觀，我們八月初做的“在大戰前作一度最大的和平努力”工作，是不錯的。但我們要承認，這一個月的打仗，證明了我們當日未免過慮。這一個月的作戰至少對外表示我們能打，對內表示我們肯打，這就是大收穫。謀國不能不小心，但冒險也有其用處。在當天的日記中，胡適這樣寫道：“晚上八點半，正料理上船，空襲警報又起了，有翁詠霓、陳布雷、孟真、枚蓀、之椿、慰慈諸人和我們父子兩人同坐在黑暗中靜候到'解除'的笛聲——我獨自走到外邊，坐在星光下，聽空中我們的飛機往來，心裡真有點捨不得離開這個有許多朋友的首都。”
儘管胡適捨不得離開戰火紛飛的家園故土，但又不得不為民族的使命遠走他鄉。 1937年9月23日，胡適輾轉多日終於抵達檀香山，26日抵達舊金山，開始了自嘲為“過河卒子”的非正式外交使節生涯。
當胡適到達華盛頓，隨駐美大使王正廷首次去拜訪羅斯福總統時，羅氏頗為關切地詢問中國戰局，並有“中國軍隊能否支持過冬？”等語，胡適聽罷倒吸一口冷氣，想不到美國佬對中國如此輕視，但中國的情形實在令人擔憂。胡適有些激動地予以肯定答复，並動情地說：“中國需要美國的支持，我想總統很快會以明快的眼光判斷是非！”通過胡適的進言，羅斯福進一步了解了中國的軍事情形，同時也理解了中國人民需要美國政府“拉兄弟一把”的迫切心情。只是當時的美國奉行“中立主義”政策，也就是說不管你們中國、日本還有其他什麼東亞或南亞國家如何開打，打到什麼程度，是你死還是我活，是正義還是非正義，最後打出個什麼名堂，美國全部採取袖手旁觀，絕對置之不理的態度，舒舒服服地過好自己的安穩日子。這個政策令身居總統高位的羅斯福對胡適提出的問題難以回答。臨別時，羅斯福緊緊握住胡適的手，態度極為誠懇地說了些安慰的話，囑咐不要著急，此舉令胡適深為感動。
1938年9月，國民政府召回在美國四處碰壁，過街老鼠一樣的無能大使王正廷，於17日發表了胡適出任駐美大使任命狀：“駐美利堅國特命全權大使王正廷呈請辭職，王正延準免本職。特任胡適為中華民國駐美利堅特命全權大使。此令。”
當天，胡適接到了電令，他在日記中這樣寫道：
1938年9月17日今天得外部電，說政府今天發表我駐美大使。今天下午王亮疇有電來賀。
二十一年的獨立自由的生活，今日起，為國家犧牲了。