公元１６３９年五月，張獻忠在湖北谷城再一次起義。原來，張獻忠曾經在谷城接受明朝的招安，並不是真心投降，而是暗暗積蓄兵力，準備再起。明朝將領發現張獻忠的意圖，準備派兵鎮壓。張獻忠先發製人，在谷城殺掉明朝縣令，焚毀了官衙，重新打起了起義的旗號。不久，羅汝才也起兵響應。
明朝總兵左良玉派兵進攻，被張獻忠打得一敗塗地，只留下幾百殘兵敗將逃回，氣得崇禎帝把主帥熊文燦和總兵左良玉都革了職務，另派兵部尚書楊嗣昌到湖廣圍攻張獻忠。
楊嗣昌帶了崇禎帝的尚方寶劍，率領了十萬人馬，耀武揚威到了襄陽。他派左良玉等將領把起義軍四麵包圍起來。張獻忠轉移到瑪瑙山的時候，由於起義軍隊伍裡混進了奸細，起義軍陷入敵人包圍圈裡，被左良玉軍打敗，損失了大量金銀、戰馬。張獻忠的妻子、兒子也被俘虜。
張獻忠帶了一千名騎兵，從湖北轉移到四川。楊嗣昌跟踪追擊，把他的行轅遷到重慶，準備在四川消滅起義軍。
楊嗣昌在四川到處張榜，說有誰能抓住張獻忠，賞給黃金萬兩，還封他侯爵。哪知道第二天，在楊嗣昌的行轅裡，發現了許多標語，上面寫著：“有能斬楊嗣昌頭的，賞銀三錢。”
楊嗣昌派出大批官軍到處追剿起義軍，張獻忠起義軍卻是忽東忽西，叫官軍捉摸不定，一直到第二年正月，官軍才在開縣追上起義軍。當明軍將領猛如虎、劉士傑拖著疲勞不堪的兵士趕到，張獻忠的起義軍繞到背後，從山上吶喊著衝了下來，官軍全部崩潰，劉士傑被殺，猛如虎好容易逃脫。起義軍殺退敵人，在營裡拍手唱歌：“前有邵巡撫（指四川巡撫邵捷春），常來團轉舞；後有廖參軍（指監軍廖大亨），不戰隨我行；好個楊閣部（指楊嗣昌），離我三尺路。”
這支歌謠傳到明軍那裡，使楊嗣昌聽了哭笑不得。公元１６４１年，張獻忠發現楊嗣昌把重兵都放到四川，襄陽兵力空虛，就擺脫明軍，突然帶兵離開四川，往東轉移，一天一夜急行三四百里，把楊嗣昌大軍遠遠甩在後邊。到了湖北當陽，遇到另一支明軍堵截，張獻忠把羅汝才留在當陽，親自率領精銳部隊直奔襄陽。
楊嗣昌在重慶得到消息，連忙派使者趕到襄陽，命令襄陽明軍嚴密防守。哪裡知道使者走在半路上，被起義軍發現抓了起來。起義軍在使者身上搜到了令牌、文書，上面蓋著楊嗣昌行轅的大印。張獻忠把他的義子李定國叫來，叫他打扮為楊嗣昌使者，帶了幾名“隨從”
和令牌、文書，混進襄陽城去。
李定國帶了公文、令牌，來到襄陽城邊，正是夜色朦朧的時候。他在城門外向守軍喊話，守城明兵聽說是楊閣部派來的使者，驗過令牌、文書，也沒有懷疑，把李定國和隨從兵士放進了城。
當天晚上，混進襄陽的起義軍兵士在城裡好幾處放火，全城的百姓從睡夢裡驚醒，發現到處火光沖天，全城大亂。在混亂中，起義軍打開城門，大隊人馬趕到，官軍要想抵抗也來不及了。
起義軍進城以後，一面派人打開監獄，救出被俘的起義兵士和家屬；一面直奔襄王府，活捉了襄王朱翊銘。
張獻忠坐在襄王府大堂，派兵士把朱翊銘押上堂來。朱翊銘嚇得直打哆嗦，跪在地上求饒。
張獻忠說：“我不要別的，只要藉你的頭派個用場。”
朱翊銘聽說要殺他，嚇得搗蒜似地磕頭，說：“我宮裡有金銀寶器，聽憑千歲搬用，只求饒命。”
張獻忠哈哈大笑，說：“我進了襄陽，你的金銀財寶有什麼法子叫我不搬？不過，你不把頭借給我，那楊嗣昌還死不了呢！”
說著，吆喝一下，把朱翊銘拉下堂去殺了。
張獻忠佔了襄陽，繳獲了楊嗣昌儲存在那裡的大批糧餉，兵器，又把襄王府金庫裡的十幾萬兩銀子分發給當地的饑民，百姓聽說處決了罪惡累累的襄王，高興勁兒就不用提了。
張獻忠攻破襄陽的消息傳到了四川，把楊嗣昌驚呆了。他處心積慮佈置的圍攻起義軍的計劃全部破產，特別是張獻忠在他眼皮底下，來個突然襲擊，使一個藩王喪了命。怎麼向崇禎帝交代？
楊嗣昌喪魂落魄地從四川竄到湖北，剛到沙市，又聽到一個消息，李自成率領的起義軍離開商洛山區，重振旗鼓，趁河南兵力空虛的時候，攻破洛陽，殺死福王朱常洵。這一來，楊嗣昌更是又驚又害怕，他想來想去，沒有出路，只好自殺。