腫瘤起源的故事看似非常簡單。一個化學誘變因子侵入細胞，襲擊某個關鍵的原癌基因，把它變成一個癌基因。細胞響應癌基因的指示，開始了肆無忌憚的擴張之旅。最初發生突變的那個細胞的所有後裔都擁有了癌基因的副本，在癌基因的驅動下開始不眠不休的生長、裂變進程。冬去春來，年復一年，終於，幾十億個細胞聚集在一起形成了致命的腫瘤。這種推測令那些意圖把腫瘤演化的複雜過程簡單化的人歡呼雀躍。它是說明分子生物學研究是如何揭開隱秘的真相的絕好例子——如此簡單而符合邏輯，科學家們禁不住要讚歎“棒極了”。
但是，在某些人看來，這種推測太簡單。他門稱之為“過分簡單化”，意指持這一觀點的人有意漠視許多有關癌症形成的已知知識。在這些懷疑主義者看來，1982年，在我、馬里諾·巴瓦西德以及米凱爾·維格勒三人各自實驗室中發現的膀胱癌點突變，只是一個倉促的結論，不足以服人。
懷疑主義者引用了大量的證據來說明癌症的形成是循序漸進的複雜過程，將一個完全正常的細胞變成一個高度惡化的癌細胞，並非一激而就。此刻，一派把癌症的形成描述成正常細胞一舉變成癌細胞的簡單過程，另一派則認為癌症是一連串事件的結果。 20世紀80年代餘下的日子裡，這兩派人馬各執一詞，莫衷一是。
流行病學家對不同人群、不同年齡段癌症的發病率作了調查，得出的結果成為癌症多步形成理論最有說服力的證據。 70歲組人群結腸癌的發病率千倍於10歲組。其他大多數成年人癌症的發病率也隨年齡增長急聚上升。
頃刻之間，演繹癌症一減而就的獨幕劇，其可信度大大降低了。如果說癌症僅僅由一個單一事件引起，那麼，在人的一生中，該事件發生的概率將大體相等。人生第10個年頭上的某天和古稀之年的某天發生癌症的概率相等。依據這種等風險數學方法，我們可以清楚地預計：作為年齡的變量，在他或她的一生中的某一時刻，個人患上癌症的風險將是一條上升的直線。 20歲的人累積的風險2倍於10歲的小孩，70歲的人風險則高達7倍。
上述直線同流行病學家報導的隨年齡而急速上升的曲線沒有絲毫相似之處。生命早期，癌症風險的線條幾近水平。可是，隨被調查人群年齡的增長，腫瘤發病率的線條急通向上，呈現出空前陡峭的斜線。
這般急聚上升的曲線描述著相當複雜的進程。它顯示，大量的前因次第發生，才有後果即診斷明確的腫瘤顯現。大多數癌症的形成似乎需要四到六個這種前因事件。單個事件發生的概率本身已很低，似乎需要很多年時間。只有當過程中的所有步驟都已經完成，才會累積成醫學上可察知的癌變。
所有這些事件（姑且不論是何種事件）在短期內，統統發生在一個年輕人身上的慨率是微乎其微的。這就說明了為什麼大多數癌症實際上不會發生在兒童身上。但是隨著人體的衰老，此概率迅速上升，一切必要事件——一隨機事件——將會匯合在人體內部的某個細胞中。此時，生成癌症的所有要件都已經具備了。
癌症發育的遷延進程有助於解釋很多有關成年人癌症的鮮明的觀察結果。其中最為著名的例子是有關肺癌的。 20世紀初期，該病在婦女中幾乎未見發現，直到本世紀中葉，女性發病仍屬罕見。二戰以後，大批美國婦女開始抽煙，其中有許多人是大戰期間在工廠做工時養成這一嗜好的。四分之一個世紀後，這些女性大量死於肺癌。肺部腫瘤的形成從頭至尾需要幾十年的時間。
那些在二戰及此後10年中曾在海軍造船所短期工作的人的遭際，更令人震驚。軍艦的艦身用石棉作為隔離成分，他們中的許多人大量接觸石棉。這些人大多數又是吞雲吐霧的痛君子。 20年、30年乃至40年後，他們開始死於一種襲擊兩肺外壁的罕見癌症——間皮質瘤。這種癌症幾乎無一例外地和石棉接觸直接相關。作為肺癌和吸煙相關性的病例，本例中初始接觸和出現危及性命的腫瘤之間，相隔幾十年時光。
流行病學家的這些觀察結果令“癌症形成多步遷延說'很有說服力。這一觀點之所以吸引人，因為它意味著正常人體為阻止癌症的發育設置了許多障礙。只有當這些路障一個接一個地被逾越，腫瘤才會露出猙獰面目。
可是，1982年的發現說明，諸如ras癌基因點突變這樣的單個重大事件就能造就一個高度癌變的細胞，直接擴張形成一個發育完善的腫瘤。癌症形成多步說與之很難調和。那些贊同癌症流行病學的人以“癌基因一蹴而就說”幼稚天真、頭腦簡單為由不予採信。
因此，癌症形成的兩大理論形成了，彼此有著尖銳的矛盾。癌症流行病學主張的學說同細胞和組織內部的分子研究相去甚遠，癌基因突變一蹴而就說的信徒由此得到一點慰藉。正常細胞真的需要經歷多個步驟才能變成癌細胞嗎？又或者流行病學推崇的只是另一個乾巴巴的數學抽象，跟真正的人類細胞生物學毫不相干？細胞遊戲
研究基因和細胞的學者對流行病學很有興趣，但是認為它不足為憑。他們不是單單靠注入癌基因就成功地把正常細胞變成癌細胞了嗎？通過一種化學誘變物，一個癌基因一揮而就。因此，單一的一個步驟無疑已足以造就一個惡性癌細胞。
然而，美玉有暇。一些實驗人員回首往事，重新檢驗那個實驗——即通過基因移植注入癌基因，以一個簡單事件把正常細胞變成癌細胞。結果發現，大多數研究人員在這些實驗中似乎都忽視了一個細節問題。這個細節關乎細胞——此處指小鼠結締組織細胞——即在用以在人類DNA中尋找癌基因的基因移植實驗中，被用來接受基因的那個細胞。這些小鼠細胞無疑能夠一步轉型為腫瘤細胞，但是在基因移植實驗開始的剎那，這些細胞果真正常嗎？抑或它們已經開始了部分癌變之旅？
事實上，這一疑問確有獨到之處。用於基因移植實驗的小鼠細胞有點非比尋常。這些細胞在此之前很多年，就已經被采出小鼠胚胎，被調理成適應生長在實驗室的培養皿中。這種調整使它們能夠無限繁殖。當小鼠細胞充斥在培養皿底部時，研究人員就把一些細胞移往另一個空的培養皿中，使之重新開始生長周期，這個過程可以無限重複、周而復始。在把人類膀胱癌基因注入細胞之前，這些用來在腫瘤DNA中甄別癌基因的細胞已經從一個培養皿到另一個培養皿延遞了10年以上。
細胞生物學家稱那些能夠在實驗室中無限繁殖的細胞為“不死化的”。此言意指細胞不死並非常態。大多數完全正常的細胞，被從小鼠胚胎中采出放置在培養皿中後，它們裂變的回合是有限的，此後即會停止生長。培養皿中的小鼠細胞群通常在分裂了30或40代以後停止繁殖，這樣的細胞群因此是“必死的”。
極為偶然的情況下，一個必死的細胞群會萌生出擁有無限生長能力的變體細胞亞群。這些細胞成為不死的。奇怪的是，實際上各種癌細胞似乎也是不死的。當從腫瘤中抽取癌細胞並放置在培養皿中後，癌細胞能無限分裂。這個觀察結果說明，細胞不死在腫瘤發育中是常規現象，也許更是該過程中一個必不可少的部分。
這就在那些重新檢驗基因移植實驗的科學家中間敲響了警鐘。他們的結論是：那些被設計來衡量癌基因誘發癌症能力的初始實驗，從一開始就存在著缺陷，因為他們是用已經不死化了的小鼠細胞操作的。這些小鼠細胞在接受癌基因之前很久，已經經歷了明顯的癌前改變。也許它們本來已經身處峭壁懸崖的邊緣，而癌基因的注入只是推了它們一把，讓它們墜入癌變深淵，萬劫不復。
1983年，這一觀點經受了嚴峻考驗。癌基因被注入了真正正常的細胞——幾天前還生長在大鼠胚胎之中的大鼠細胞。這些細胞沒有在培養皿培養過程中長期滯留非正常發展的機會。它們是盡可能接近正常的，當然，它們是必死的。
懷疑被證實了。單單註入癌基因，即便是強有力的ras膀胱癌基因也不能使完全正常的細胞變成癌細胞。換言之，和不死細胞不同，必死細胞對於注入的癌基因反應冷淡。在能夠被癌基因推下懸崖之前，它們需要有某些特殊際遇。在癌變之前得給它們裝上火藥，也許是使它們不死化。此後，它們才能響應癌基因，變成癌細胞。
這一結論意味著，在將一個完全正常的細胞轉變為一個如假包換的癌細胞，至少需要經過兩個不同變化：正常細胞變成不死細胞和不死細胞變成癌細胞。因此癌症是細胞經歷至少兩次、也許更多次轉變的一個系列化進程。
此後，人們才發現這些步驟中的第一步——不死化——可以模擬，或者至少可以由某些它種癌基因如my 或EIA促成。這一相關性導出另一個主意：也許把兩種不同癌基因注入一個正常細胞，能夠完成將它變成癌細胞的全部變化。兩者在製造癌細胞所需的兩大變化中也許能各展所長。
因此，我和厄爾·魯萊（Earl Ruley）各自實驗室的研究人員動手把成對的癌基因同時注入大鼠胚胎細胞。到這時候，他們才觀察到大鼠胚胎細胞的癌變。當把兩個分別帶有mp c 癌基因和ras癌基因的DNA無性繁殖系同時注入完全正常的大鼠胚胎細胞後，這些細胞以變成癌細胞作出了回應！而單獨應用這兩種癌基因中的任何一種都不能產生這個結果。
對癌細胞起源的思考，現在可以歸結到某些癌基因的特性上來。則由c和ras癌基因，彼此都是孤掌難鳴，可是它們能同惡相濟創造癌症。這種聯合意味著每一種癌基因在改變細胞時都是特立獨行的。
癌症多步起源說現在變得言之鑿鑿了。也許，造就一個癌細胞的每一步都是一次罕見的突變，它影響著細胞基因組中這個或那個原癌基因。只有當累積了兩個或更多的這種突變時，細胞生長才會完全失控。
不久，在其他癌基因對中，也發現了周yc和規的合作模式。這些成果給人的總體印像是兩次基因突變已足以產生大多數種類的癌細胞。但是，這個數字還是一個誤解，一個將事情簡單化的空想。根據20世紀80年代的科研成果，已知人類的腫瘤細胞攜帶著遠多於兩個、也許多達六個突變基因。對腫瘤細胞基因組進行仔細的分子分析，得出了這個數字，它和流行病學家自上年紀人群癌症發病率的陡峭曲線中推出的步驟數，似乎更為貼近。
現在，癌症形成的理論可以重新表述為：導致人類腫瘤的稀有事件序列，由一系列的突變組成，它們漸進改變一個細胞的遺傳面貌，將它一步步地推向失控生長。